Langzeitsedierung mit Remimazolam-Besylat versus Propofol bei kritisch kranken Patienten während invasiver mechanischer Beatmung: ein Studienprotokoll für eine multizentrische randomisierte, nicht-minderwertige Studie
Vorder-. Pharmacol., 28. Juli 2023
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2023.1139872/full
Hintergrund: Remimazolam-Besylat ist ein neuartiges ultrakurzwirksames Benzodiazepin, das potenziell ein sicheres und wirksames Beruhigungsmittel auf Intensivstationen sein kann. Ziel dieser Studie ist es, zu beurteilen, ob Remimazolam-Besylat Propofol bei der Aufrechterhaltung einer leichten bis mittelschweren Sedierung bei kritisch kranken Patienten, die eine langfristige mechanische Beatmung erhalten, nicht unterlegen ist.
Methoden und Analysen: Dies ist eine multizentrische, randomisierte, einfachblinde, Propofol-kontrollierte, nicht unterlegene Studie. Geeignete Patienten werden nach dem Zufallsprinzip Remimazolam-Besylat oder Propofol im Verhältnis 1:1 zugeteilt, um einen Richmond-Agitations-Sedierungs-Skalenwert zwischen -3 und 0 aufrechtzuerhalten. Wenn die Patienten untersediert sind, wird eine Notfallsedierung mit Dexmedetomidin hinzugefügt. Das primäre Ergebnis ist der Prozentsatz der Zeit im Zielsedierungsbereich. Die sekundären Endpunkte sind Stunden ohne invasives Beatmungsgerät in 7 Tagen, erfolgreiche Extubation in 7 Tagen und Entwöhnungszeit, die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, die Dauer des Krankenhausaufenthalts und die Sterblichkeit in 28 Tagen. Es wird eine modifizierte Intention-to-Treat- und Sicherheitsanalyse durchgeführt.
Registrierungsnummer für klinische Studien: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05555667.
Hintergrund
Analgesie und Sedierung sind wichtige Behandlungen auf Intensivstationen, die Schmerzen und körperliche Beschwerden lindern, die unerwünschte Stimulation der mechanischen Beatmung reduzieren und unruhebedingte Schäden verhindern (Devlin et al., 2018). Midazolam und Propofol sind zwei der am häufigsten verwendeten Beruhigungsmittel in der aktuellen klinischen Praxis. Unerwünschte Hypotonie bei bereits hämodynamisch instabilen, kritisch kranken Patienten schränkt vor allem deren breiten Einsatz auf der Intensivstation ein (Ostermann et al., 2000). Ein weiteres Problem ist das Propofol-bedingte Infusionssyndrom, eine tödliche Erkrankung, die mit einer längeren Verabreichung von Propofol einhergeht und durch ein Versagen des multiplen Organsystems gekennzeichnet ist (Roberts et al., 2009). Zu den potenziell prädisponierenden Risikofaktoren gehören erhöhte Katecholaminspiegel, die gleichzeitige Einnahme von Steroiden und erhöhte Serumlipide, die bei kritisch kranken Patienten, die langfristig maschinell beatmet werden, häufig vorkommen. Verschiedene Manifestationen des Propofol-bedingten Infusionssyndroms fallen auch mit den pathophysiologischen Störungen dieser Patienten zusammen, was die Unterscheidung erschwert. Ausbrüche postoperativer Infektionen, die auf kontaminiertes Propofol zurückzuführen waren, wurden 1995 berichtet (Bennett et al., 1995). Infektionen, die durch die Kontamination mit Propofol verursacht werden, sind ein komplexes Thema der öffentlichen Gesundheit und des öffentlichen Interesses, über das in Industrieländern häufiger berichtet wird als in Entwicklungsländern. Untererfassung und mangelnde Überwachung sind für die Diskrepanz zwischen Realität und medizinischer Literatur verantwortlich (Zorrilla-Vaca et al., 2016). Im Vergleich zu Propofol ist Midazolam mit weniger kardiorespiratorischen Depressionen, aber einer längeren Erholungszeit und mechanischer Beatmung nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion verbunden (Devlin et al., 2018; Garcia et al., 2021).
Remimazolam-Besylat ist ein neuartiges, ultrakurz wirkendes Benzodiazepin, das in Japan und Südkorea für die Einleitung und Aufrechterhaltung einer Vollnarkose sowie in den USA, China und Europa für die Kurzsedierung zugelassen ist (Goudra und Mason, 2021). Remimazolam-Besylat durchläuft einen organunabhängigen Stoffwechsel und wird von Gewebeesterasen zu einem inaktiven Metaboliten hydrolysiert, was es zu einem potenziellen Beruhigungsmittel macht, das bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion eingesetzt werden kann (Stöhr et al., 2021; Antonik et al., 2012). Es ist unwahrscheinlich, dass eine langfristige Infusion und hohe Dosen zu einer Akkumulation oder verlängerten Wirkung führen (Lohmer et al., 2020). Es kann auch durch Flumazenil antagonisiert werden. In jüngster Zeit gibt es ein wachsendes Interesse an der Erforschung des Einsatzes von Remimazolam auf Intensivstationen (Song et al., 2022; Liu et al., 2021).
Bei unserer Phase-I-Studie handelte es sich um eine Dosisfindungsstudie mit 36 mechanisch beatmeten nicht-kardialen chirurgischen Patienten, die zeigte, dass eine kontinuierliche Infusion von Remimazolam-Besylat zwischen 0,125 mg/kg/h und 0,15 mg/kg/h über 8–24 h ein leichtes bis mittleres Maß an Sedierung mit guter Wirksamkeit, einem schnellen Wirkungseintritt und einem ausgezeichneten Sicherheitsprofil lieferte (Tang et al., 2022a). Unsere Pilotstudie mit 30 Patienten, die eine längere mechanische Beatmung benötigten, zeigte, dass es möglich war, Remimazolam-Besylat zur Aufrechterhaltung einer leichten bis mäßigen Sedierung zu verwenden, und dass im Vergleich zu Propofol keine Unterschiede in Bezug auf den Anteil der Zeit im Zielsedierungsbereich ohne Verwendung eines zweiten Beruhigungsmittels, beatmungsfreie Tage an Tag 7, die Dauer des Aufenthalts auf der Intensivstation, 28-Tage-Mortalität oder unerwünschte Ereignisse wie Bradykardie und Hypotonie (Tang et al., 2022b).
In der vorliegenden Studie wollen wir auf der Grundlage der Ergebnisse unserer früheren Studien untersuchen, ob Remimazolam-Besylat Propofol bei der Aufrechterhaltung einer leichten bis mittelschweren Sedierung bei kritisch kranken Patienten, die eine langfristige mechanische Beatmung erhalten, nicht unterlegen ist.
Registrierung
Diese Studie wurde am 05555667. September 26 bei ClinicalTrials.gov (NCT2022) registriert (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05555667). |
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