Targeting the JAK/STAT pathway in solid tumors
https://jcmtjournal.com/article/view/3621
"... WP1066 hemmt die JAK2-Phosphorylierung und verursacht den JAK2-Abbau; es ist ein Analogon des JAK2-Inhibitors AG490, ein Wirkstoff, der in präklinischen Modi solider Tumore umfassend getestet wurde[132,133]. Präklinische Studien haben gezeigt, dass WP1066 eine Anti-Krebs-Aktivität aufweist, einschließlich der Hemmung der Zellproliferation und des Überlebens und/oder der Hemmung des Tumorwachstums bei soliden Tumoren einschließlich, aber nicht beschränkt auf Blasenkrebs, Nierenzellkarzinom (bei dem gezeigt wurde, dass es die Angiogenese hemmt), HNC, GBM und NSCLC[134-139]. Dieser Wirkstoff hemmte auch die Migration und Invasion bei Blasenkrebs, hepatozellulärem Karzinom und GBM-Zelllinien[134,139,140]. Die Behandlung mit WP1066 überwand die STAT3-vermittelte Cisplatin-Resistenz bei oralem Plattenepithelkarzinom und Eierstockkrebs-Zelllinien sowie die Doxorubicin-Resistenz bei Brustkrebs-Zelllinien[141-143]. Derzeit werden zwei Phase-I-Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von WP1066 bei pädiatrischen Medulloblastomen (NCT04334863) und malignen Gliomen oder Hirnmetastasen bei Erwachsenen (NCT01904123) durchgeführt.
JAK-Inhibitoren mit präklinischer Evidenz zur Unterstützung der Aktivität gegen solide Tumore
Obwohl mehrere JAK-Inhibitoren noch nicht an Patienten mit soliden Tumoren getestet wurden, haben sie in präklinischen Modellen vielversprechende Anti-Krebs-Wirkungen gezeigt. Wirkstoffe wie AG490, die Verbindung, von der WP1066 abgeleitet wurde, und der JAK-Inhibitor I wurden in präklinischen In-vitro- und In-vivo-Modellen umfassend getestet. AG490 hemmte die STAT3-Aktivierung und zeigte in präklinischen Modellen von Brustkrebs[4], Magenkrebs[48], Bauchspeicheldrüsenkrebs[144] und Gallenblasenkrebs[145] u.a. Anti-Krebs-Wirkungen wie die Hemmung des Zellwachstums und die Induktion von Apoptose durch das Targeting von JAK2. JAK-Inhibitor I ist ein JAK1/2/3-Inhibitor, der die Zellproliferation in Brustkrebszellen[146] verminderte, die Apoptose in Krebsstammzellen des Ösophagus-Plattenepithelkarzinoms[147] erhöhte, die STAT3-Phosphorylierung in HCC-Zellen[148] hemmte und, in Kombination mit Cisplatin, die PD-L1-Expression in Prostatakrebszellen[149] verminderte. Neben diesen Wirkstoffen gibt es eine Handvoll Inhibitoren, die entweder bereits von der FDA zugelassen sind oder derzeit in klinischen Studien für andere Indikationen getestet werden und auch in präklinischen Modellen solider Tumore vielversprechende Ergebnisse gezeigt haben.
Schlussfolgerung
Die aberrante JAK/STAT-Signalgebung ist mit der Entwicklung und Progression solider Tumore assoziiert. Im Gegensatz zu hämatopoetischen Malignomen, die aktivierende JAK-Mutationen beherbergen, die zu einer erhöhten JAK/STAT-Signalisierung führen, fehlen jedoch bei der Mehrzahl der soliden Tumoren, die eine erhöhte JAK/STAT-Signalisierung aufweisen, somatische JAK-Mutationen. Studien in präklinischen Krebsmodellen solider Tumoren zeigen kollektiv, dass niedermolekulare JAK-Inhibitoren die Aktivierung von STATs, insbesondere von STAT3, in Verbindung mit der Hemmung der Proliferation und des Tumorwachstums hemmen. Die Mehrzahl der in klinischen Studien getesteten JAK-Inhibitoren, mit Ausnahme von AZD1480, erwies sich als sicher und gut verträglich. Unter diesen ist Ruxolitinib bisher der einzige Inhibitor, der in Studien im Frühstadium ein Ansprechen zeigt. Während die Ergebnisse von Phase-II-Studien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs einen Zusammenhang zwischen einem erhöhten CRP und dem Ansprechen auf Ruxolitinib plus Capecitabin nahelegten, wurden diese Ergebnisse in den Phase-III-Studien nicht gesehen[89,90]. Bei Patientinnen mit erhöhtem CRP war Ruxolitinib in Kombination mit Capecitabin mit einer verbesserten gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Brustkrebs assoziiert[91]. Zusätzlich führte die Behandlung von Patientinnen mit NSCLC mit Ruxolitinib plus Afatinib zu partiellen Reaktionen und einer stabilen Erkrankung[96]. Die meisten Studien, in denen Ruxolitinib getestet wurde, zeigten jedoch enttäuschende Ergebnisse, und mehrere wurden vorzeitig abgebrochen; dies könnte möglicherweise durch eine JAK-Hemmung erklärt werden, die die Funktion der Immunzellen behindert, was einigen der anderen Antikrebswirkungen des Medikaments entgegenwirken könnte[170]. Es ist klar, dass wahrscheinlich nur eine Untergruppe von soliden Tumoren auf die JAK-Hemmung empfindlich reagiert. Zu den bisherigen prädiktiven Kandidaten-Biomarkern gehören ein erhöhtes CRP bei Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs, PTPRT/D-Mutationen bei HNC und eine JAK1 S703I-Mutation bei HCC, und es sind Bewertungen von biologisch plausiblen Biomarkern erforderlich, die klinische Reaktionen vorhersagen[40,54,55,89,91]. Es hat sich gezeigt, dass die JAK-Inhibitoren Fedratinib, Filgotinib und Peficitinib den JAK/STAT-Signalweg außer Kraft setzen und Anti-Tumor-Wirkungen in Zelllinien solider Tumore induzieren, aber bis heute gibt es keine klinischen Studien, die diese Wirkstoffe in soliden Tumoren untersuchen; Lestaurtinib wurde klinisch in soliden Tumoren auf seine Aktivität gegen andere Ziele getestet, die nicht direkt am JAK/STAT-Signalweg beteiligt sind. Ruxolitinib, Tofacitinib, Fedratinib und Peficitinib sind JAK-Inhibitoren, die bereits für andere Indikationen zugelassen sind, was sie zu besonders attraktiven Optionen macht, da sie bekanntlich gut verträglich sind. Weitere Untersuchungen von JAK-Inhibitoren in klinischen Studien sind gerechtfertigt, um das therapeutische Potenzial bei soliden Tumoren zu bestimmen.
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