Some scientists suggest halving the dose might reduce risks and help protect more people from COVID-19
By Kai Kupferschmidt, Gretchen VogelApr. 11, 2021 , 7:15 AM
Was vor vier Wochen noch ein beunruhigender Verdacht war, hat sich inzwischen weitgehend bestätigt: Der Impfstoff COVID-19 von AstraZeneca kann in sehr seltenen Fällen eine Erkrankung auslösen, die durch gefährliche Blutgerinnsel und niedrige Thrombozytenzahlen gekennzeichnet ist. In Europa sind mindestens 222 Verdachtsfälle unter 34 Millionen Menschen gemeldet worden, die ihre erste Dosis des Impfstoffs erhalten haben. Mehr als 30 sind gestorben.
"Die Kausalität ist eher ein Weg zur Gewissheit als eine binäre Entscheidung", sagt Anthony Cox, Experte für Pharmakovigilanz an der Universität von Birmingham. Aber angesichts der sich häufenden Fälle hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA), die darauf bedacht war, nicht mit dem Finger auf andere zu zeigen, am 7. April "einen wahrscheinlichen kausalen Zusammenhang" zwischen dem Syndrom und dem Impfstoff, der kürzlich Vaxzevria genannt wurde, anerkannt.
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Da die Verbindung klarer geworden ist, ist ein möglicher Mechanismus, der durch eine fehlgeleitete Immunreaktion angetrieben wird, in den Fokus gerückt. Nun stehen die Gesundheitsbehörden vor der schwierigen Frage, wer Vaxzevria bekommen sollte und wer nicht. Einige Länder haben die Impfung bereits auf ältere Altersgruppen beschränkt und damit die Impfpläne durcheinander gebracht.
Die Forscher betonen, dass die Probleme keineswegs das Ende von Vaxzevria bedeuten. In den allermeisten Fällen überwiegen die Vorteile die Risiken, und der Impfstoff, der billig und einfach zu lagern ist, ist immer noch die beste Hoffnung für die Impfung einer großen Zahl von Menschen in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen. Und einige Wissenschaftler schlagen vor, dass eine einfache Strategie das Risiko verringern und gleichzeitig die Vorräte strecken könnte: Die Impfstoffdosis zu halbieren.
Negative Ladung
Am Freitag veröffentlichten einige der ersten Forscher, die den Zustand beschreiben, ihre Beobachtungen im New England Journal of Medicine (NEJM). Ein Team beschreibt 11 Patienten in Deutschland und Österreich; das andere hat Beobachtungen an 5 Patienten in Norwegen. Beide Teams fanden heraus, dass die Patienten ungewöhnliche Antikörper hatten, die Gerinnungsreaktionen auslösen, die die körpereigenen Blutplättchen aufbrauchen und Blutgefäße blockieren können, was zu potenziell tödlichen Schlaganfällen oder Embolien führen kann.
Die Symptome ähneln einer seltenen Reaktion auf das Medikament Heparin, der so genannten Heparin-induzierten Thrombozytopenie (HIT), bei der das Immunsystem Antikörper gegen einen Komplex aus Heparin und einem Protein namens Thrombozytenfaktor 4 (PF4) bildet und so die Blutplättchen dazu bringt, gefährliche Gerinnsel im Körper zu bilden. Erkrankte Impfstoffempfänger hatten auch Antikörper gegen PF4, fanden die Forscher heraus.
Die Forscher, die die deutschen und österreichischen Patienten unter der Leitung des Gerinnungsexperten Andreas Greinacher von der Universität Greifswald untersuchten, hatten das Syndrom zunächst Impfstoff-induzierte prothrombotische Immunthrombozytopenie (VIPIT) genannt; beide Teams schlagen nun einen etwas einfacheren Namen vor: Impfstoff-induzierte immunthrombotische Thrombozytopenie (VITT).
In ihrer Arbeit spekulieren Greinacher und seine Kollegen auch über einen möglichen Mechanismus. Vaxzevria besteht aus einem Adenovirus, das so konstruiert ist, dass es Zellen infiziert und sie dazu bringt, das Spike-Protein des Virus zu produzieren. Unter den etwa 50 Milliarden Viruspartikeln in jeder Dosis können einige auseinanderbrechen und ihre DNA freisetzen, sagt Greinacher. Wie Heparin ist auch die DNA negativ geladen, was dazu beitragen würde, sie an PF4 zu binden, das eine positive Ladung hat. Der Komplex könnte dann die Produktion von Antikörpern auslösen, vor allem wenn das Immunsystem durch den Impfstoff bereits in höchster Alarmbereitschaft ist. Eine Immunreaktion auf extrazelluläre DNA ist Teil einer uralten Immunabwehr, die durch schwere Infektionen oder Verletzungen ausgelöst wird, bemerkt Greinacher, und freie DNA selbst kann dem Körper signalisieren, die Blutgerinnung zu erhöhen.
Es kann aber auch sein, dass die Antikörper bei den Patienten bereits vorhanden sind und der Impfstoff sie nur verstärkt. Viele gesunde Menschen beherbergen solche Antikörper gegen PF4, aber sie werden durch einen Immunmechanismus, der als periphere Toleranz bezeichnet wird, in Schach gehalten, sagt Gowthami Arepally, ein Hämatologe an der Duke University School of Medicine, der als externer Berater mit AstraZeneca an diesem Thema arbeitet. "Wenn man geimpft wird, werden manchmal die Mechanismen der peripheren Toleranz gestört", sagt sie. "Wenn das passiert, löst das irgendwelche Autoimmun-Syndrome aus, für die man prädisponiert ist, wie HIT?"
Frühe Vermutungen, dass die seltenen Reaktionen auf eine COVID-19-Infektion vor der Impfung zurückzuführen sein könnten, konnten nicht bestätigt werden. Keiner der fünf Patienten in Norwegen war zum Beispiel infiziert gewesen. Andere haben die Vermutung geäußert, dass Antikörper gegen das Spike-Protein des Virus - das viele Impfstoffe hervorrufen sollen - irgendwie mit PF4 kreuzreagieren. Das könnte für fast alle COVID-19-Impfstoffe ein Problem darstellen. Bislang gibt es jedoch keine Hinweise darauf, dass die auf Boten-RNA basierenden Impfstoffe von Pfizer/BioNtech und Moderna, die zig Millionen Menschen erhalten haben, ähnliche Gerinnungsstörungen verursachen.
Erste Studien von Greinachers Team, die als Preprint veröffentlicht wurden, stützen diese Theorie auch nicht. Unter mehr als 200 Patienten, die sich von COVID-19 erholt hatten, fanden sie nur wenige mit Antikörpern, die auf PF4 reagierten, und diese reagierten relativ schwach. Noch wichtiger sei, so Greinacher, dass die von VITT-Patienten isolierten plättchenaktivierenden Antikörper nicht auf das Spike-Protein des Coronavirus reagierten. Auf einer Pressekonferenz am Freitag bezeichnete Greinacher das Ergebnis als "fantastische Nachricht für das Impfprogramm".
Die Bestimmung des Mechanismus ist entscheidend, um zu verstehen, ob andere Impfstoffe, die aus einem modifizierten Adenovirus hergestellt werden, zu denen die Impfstoffe von Johnson & Johnson und CanSino sowie das russische Sputnik V gehören, etwas Ähnliches bewirken. Am 9. April teilte die EMA mit, dass sie vier Fälle ähnlicher Gerinnsel untersucht, die bei US-Patienten aufgetreten waren, die den Impfstoff von Johnson & Johnson erhalten hatten, der seit Anfang März in den Vereinigten Staaten verwendet wird, aber in Europa noch nicht eingeführt wurde. Die Fälle könnten Zufall sein, sagt Greinacher, aber "es ist zumindest sehr verdächtig".
Abwägen der Risiken
Die EMA betont, dass die Vorteile von Vaxzevria immer noch die Risiken überwiegen. Dennoch haben viele Länder den Einsatz bei jüngeren Menschen eingeschränkt. Deutschland setzt den Impfstoff nur bei Menschen über 60 Jahren ein, Frankreich bei solchen über 55 Jahren. Sie begründen dies damit, dass jüngere Menschen ein geringeres Risiko haben, an COVID-19 schwer zu erkranken und zu sterben, so dass das Risiko von Nebenwirkungen schwerer zu rechtfertigen ist. In Großbritannien hat ein Impfstoff-Beratungsgremium empfohlen, Menschen, die jünger als 30 Jahre sind, einen anderen Impfstoff anzubieten. (Das Land hat Vaxzevria mehr als jedes andere europäische Land eingesetzt, und am 7. April teilte die britische Arzneimittelbehörde (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) mit, dass sie mindestens 79 Fälle von Schlaganfällen und Gerinnungsereignissen im Zusammenhang mit dem Impfstoff untersucht hat, von denen mindestens 18 tödlich verliefen.)
Die EMA empfiehlt jedoch nicht, den Impfstoff auf bestimmte Altersgruppen zu beschränken. Und die sich ständig ändernden COVID-19-Statistiken scheinen diese Position zu unterstützen. Basierend auf den derzeit verfügbaren Daten liegt das Risiko einer ernsthaften Schädigung durch den Impfstoff für Menschen im Alter von 20 bis 29 Jahren in Großbritannien bei etwa 1,1 von 100.000, sagt David Spiegelhalter, ein Statistiker an der Universität Cambridge. Ihr Risiko, in den nächsten 16 Wochen wegen COVID-19 auf die Intensivstation eingeliefert zu werden, reicht von 0,8 in 100.000 bis etwa 6,9 in 100.000, je nachdem, wie hoch ihr Risiko ist, dem Virus ausgesetzt zu sein.
"In dieser Art von allmählich gleitender Kurve der Nutzen-Risiko-Balance gibt es keinen plötzlichen Punkt, an dem es sicher oder unsicher wird", sagt Spiegelhalter. "Das ist ein Urteil." Aber im Moment deuten die Zahlen darauf hin, dass der Impfstoff selbst für junge Menschen einen Nettonutzen für die große Mehrheit darstellt. Sich impfen zu lassen, schütze auch andere Menschen, sagt Spiegelhalter: "Ich denke, das ist ein Aspekt, der nicht genug betont worden ist."
Lokale Gegebenheiten können das Bild verändern. In Australien, wo es derzeit kein COVID-19 gibt, könnte die Rechnung anders aufgehen als in Europa. (Das Land hat empfohlen, dass Menschen unter 50 Jahren, wenn möglich, einen anderen Impfstoff erhalten.) Auch die Verfügbarkeit von Alternativen ist eine wichtige Überlegung. Die europäischen Länder haben Dosen bei vielen verschiedenen Firmen bestellt, aber andere haben diesen Luxus nicht. Mehr als 30 Millionen Dosen Vaxzevria wurden bereits über die COVAX-Einrichtung, die von der Weltgesundheitsorganisation und GAVI, der Vaccine Alliance, geleitet wird, an mehr als 100 Länder geliefert.
Halbierung der Dosis
Die EMA hat AstraZeneca angewiesen, sich die vorhandenen Daten aus abgeschlossenen klinischen Studien anzusehen, um zu sehen, ob diese weitere Informationen über mögliche Mechanismen, Risikofaktoren und so weiter geben können", sagte Peter Arlett von der EMA auf einer Pressekonferenz am 7. April. Sie hat auch zwei akademische Gruppen, eine unter der Leitung der Universität Utrecht und die andere von der Erasmus-Universität in Rotterdam, gebeten, die Risikofaktoren für Thrombose bei COVID-19-Erkrankung und nach der Impfung zu untersuchen. "Wir gehen davon aus, dass wir in den nächsten Monaten erste Ergebnisse aus diesen Studien erhalten werden", sagt Arlett.
Greinacher and his collaborator Rolf Marschalek, a molecular biologist at Frankfurt University, are also calling for tests of a simple solution: halving Vaxzevria's dose. In AstraZeneca's phase III trial in the United Kingdom, a small number of people accidentally received a lower dose and had fewer side effects in general; perhaps the lower dose is less likely to trigger the kind of strong inflammation that boosts PF4 antibodies as well, the researchers say. And unexpectedly, those people were slightly better protected, perhaps because high levels of inflammation can actually block the formation of antibodies, Marschalek says. ?Part of the problem might be that they just overdose? the vaccine, Greinacher says.
The fact that more common side effects appear less frequently at half a dose does not mean the same is true for the very rare side effects, Cox cautions. But if the hunch proves correct, what looked like a terrible blow for one of the world?s most important weapons against the pandemic might be good news in disguise: Supplies of the vaccine could vaccinate twice as many people?with fewer side effects.
Posted in: EuropeHealthCoronavirus
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