Open Access
Published: 30 May 2022
Timing of vasoactive agents and corticosteroid initiation in septic shock
Mahmoud A. Ammar, Abdalla A. Ammar, Patrick M. Wieruszewski, Brittany D. Bissell, Micah T. Long, Lauren Albert, Ashish K. Khanna & Gretchen L. Sacha
Annals of Intensive Care volume 12, Article number: 47 (2022)
https://annalsofintensivecare.springeropen.com/.../s13613-022-01021-9
Für diese Überprüfung wurde die englischsprachige PubMed-Literatur von Januar 2000 bis Januar 2022 mit den folgenden Begriffen berücksichtigt: Noradrenalin, Epinephrin, Arginin-Vasopressin, Angiotensin II, Kortikosteroide, Flüssigkeitsreanimation, septischer Schock und Sepsis. Einschlägige klinische Daten, darunter kontrollierte Studien, Beobachtungsstudien, Übersichtsartikel, Leitlinien und Konsenserklärungen, wurden narrativ zusammengefasst, wobei der Schwerpunkt auf spezifischen kontroversen Fragen bezüglich der Einleitung dieser Therapien bei Patienten mit septischem Schock lag. Obwohl der Evidenzgrad der identifizierten Zitate gering war, gab es einen Trend, der ein konsistentes Interesse an der Berichterstattung über den angemessenen Zeitpunkt des Beginns von Therapien im Zusammenhang mit septischem Schock zeigte.
Angiotensin II
Angiotensin II ist ein Oktapeptid, das durch Spaltung von Angiotensin I durch das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) gebildet wird und eine hohe Affinität zum Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor hat [44]. Die Stimulierung dieses G-Protein-gekoppelten Rezeptors auf der glatten Muskulatur der peripheren Gefäße führt zur Aldosteronsekretion, zur Freisetzung von endogenem Vasopressin und zur direkten arteriellen und venösen Vasokonstriktion [44]. Ein synthetisches Analogon dieses menschlichen Peptids wurde in der Studie Angiotensin II for Treatment of High-Output Shock (ATHOS-3) untersucht. In dieser Phase-3-Studie hatten Patienten einen refraktären Schock, der zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens 0,2 mcg/kg/min Noradrenalin-Äquivalente und im Median 0,34 mcg/kg/min erforderte [45, 46]. In der Folge haben frühe Auswertungen nach der Markteinführung gezeigt, dass die klinische Anwendung von Angiotensin II nicht mit ATHOS-3 übereinstimmt. Diese Studien umfassten alle Patienten, die Angiotensin II zur Behandlung eines vasodilatatorischen Schocks erhielten, wobei die meisten Patienten einen septischen Schock hatten. Der Hintergrundbedarf an Vasopressoren zum Zeitpunkt der Angiotensin-Initiation lag bei 0,58 mcg/kg/min und 0,55 mcg/kg/min und damit weit höher als in der Phase-3-Studie [47, 48].
In der ATHOS-3-Studie erreichten 69,9 % der Patienten, die Angiotensin II erhielten, den primären hämodynamischen Endpunkt, verglichen mit 23,4 % der Patienten, die die Standardtherapie erhielten (OR, 7,95; 95% CI 4,76-13,3, p < 0,001) [46]. Ähnliche hämodynamische Ansprechraten wurden in Post-Marketing-Bewertungen von Wieruszewski et al. (67 %) und Smith et al. (80,1 %) festgestellt, obwohl die Definitionen für das Ansprechen variierten [47, 48]. In einer Responder-Analyse war die Wahrscheinlichkeit, nach 30 Tagen zu versterben, bei Patienten, die positiv auf Angiotensin II ansprachen, geringer als bei Patienten, die nicht ansprachen (Hazard Ratio (HR) 0,50; 95% CI 0,35-0,71, p < 0,001), und dies trotz des Schweregrads der Grunderkrankung [47]. Darüber hinaus hatten Patienten mit niedrigeren Serumlaktatkonzentrationen eher eine positive hämodynamische Reaktion auf Angiotensin II (OR, 1,11 pro mmol/L; 95% CI 1,05-1,17, p < 0,001) und überlebten nach 30 Tagen (Mortalität HR, 0,94 pro mmol/L; 95% CI 0,91-0,96, p < 0,001) [47]. Bei einer Dichotomisierung nach dem Vasopressor-Basisbedarf erreichten Angiotensin-II-Empfänger in ATHOS-3 mit größerer Wahrscheinlichkeit die Blutdruckziele, wenn ihr Vasopressor-Basisbedarf niedriger war (< 0,5 mcg/kg/min) [46]. Betrachtet man den Basis-Vasopressor-Bedarf in der Zeit nach der Markteinführung, so zeigt sich ein noch größerer Vasopressor-sparender Effekt. Dieser war bei Patienten, die < 0,2 mcg/kg/min benötigten, ausgeprägter (mittlerer Unterschied nach 3 Stunden, - 97,7 %; 95 % CI - 171,7 bis -23,8 %, p = 0,01), während die Ergebnisse bei < 0,3 mcg/kg/min immer noch zutrafen, wenn auch in geringerem Maße (mittlerer Unterschied nach 3 Stunden, - 68,3 %; 95 % CI - 133,5 bis - 3,0 %, p = 0,04) [48]. Diese Daten deuten darauf hin, dass die frühzeitige Gabe von Angiotensin II die größten Erfolgschancen hat und sich positiv auf die Ergebnisse auswirkt, wenn der Schock weniger schwerwiegend ist.
In der ATHOS-3-Studie kam es bei Empfängern von Angiotensin II im Vergleich zu Placebo nach 3 Stunden zu einer bemerkenswerteren Veränderung der Hintergrund-Vasopressordosierung (- 0,03 vs. + 0,03 mcg/kg/min, p < 0,001) [46]. Wieruszewski et al. fanden einen signifikanteren Vasopressor-sparenden Effekt mit Angiotensin-II-Respondern, die nach 3 Stunden eine Veränderung der Hintergrund-Vasopressordosis von - 0,20 mcg/kg/min erfuhren [47]. Obwohl die Mehrheit der Patienten Vasopressin erhielt (n = 248, 92 %), hatten diejenigen, die bereits Vasopressin erhielten, in der multivariablen Analyse eine höhere Wahrscheinlichkeit für ein günstiges hämodynamisches Ansprechen auf Angiotensin II (OR, 6,05; 95% CI 1,98-18,6, p = 0,002). Ähnlich fanden Smith et al. einen mittleren Unterschied von - 0,16 mcg/kg/min Vasopressordosis nach 3 Stunden [48]. Ob diese Unterschiede und der größere Vasopressor-Spareffekt auf einen höheren Vasopressor-Bedarf zu Beginn der Behandlung oder auf Unterschiede im Titrationsschema und in den Blutdruckzielen zurückzuführen sind, bleibt unklar.
Es scheint eine Untergruppe von Patienten mit einer Störung der Funktion des endogenen Renin-Angiotensin-Systems zu geben, die deutlich auf Angiotensin II ansprechen und von einer früheren Verabreichung profitieren können. Bei einem Defekt oder einer Insuffizienz von ACE wird kein endogenes Angiotensin II produziert, was zu einer Akkumulation von Angiotensin I und Renin führt [49]. Dadurch erhöht sich die Menge des Substrats, das für den Abbau durch Neprilysin und ACE-2 zur Verfügung steht, was zu einer Anhäufung von gefäßerweiternden Angiotensin-Nebenprodukten führt, nämlich Angiotensin 1-9 und Angiotensin 1-7 [49]. Diese Substanzen veranlassen die juxtaglomerulären Zellen, zusätzliches Renin zu produzieren, wodurch die gefäßerweiternden Mechanismen weiter verstärkt werden. Dementsprechend haben Patienten aus der ATHOS-3-Studie mit hohem Reninspiegel (d. h. mit einem Überschuss an Angiotensin I im Vergleich zu Angiotensin II) bei der Verabreichung von Angiotensin II im Vergleich zu Placebo einen tiefgreifenden todesvermeidenden Effekt (28-Tage-Überleben 70 % vs. 51 %, HR, 0,56; 95 % CI 0,35-0,88, p = 0,01) [50]. Die Unterdrückung dieser katastrophalen negativen Rückkopplungsschleife und die Verhinderung eines massiven Aufbaus gefäßerweiternder Mediatoren durch die exogene Verabreichung von Angiotensin II könnte daher als Mechanismus zur Verbesserung der Überlebenschancen bei septischem Schock dienen.
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Neben dem engen Zusammenhang zwischen Hyper-Reninämie und günstigem Ansprechen auf Angiotensin II entwickelt sich Renin rasch zu einem vielversprechenden Prognoseindikator bei Schock. Die Kopplung dieser empfindlichen und spezifischen Biomarker, idealerweise durch die Entwicklung von Point-of-Care-Assays, mit den klinischen Merkmalen des vorliegenden Schocks wird für die Zukunft der schnellen Sepsisversorgung entscheidend sein.
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Schlussfolgerung
Jüngste Daten deuten jedoch darauf hin, dass der Zeitpunkt der Einleitung von Vasopressoren und ergänzenden Therapien ein wichtiger Faktor sein kann. Die Noradrenalin-Äquivalentdosis und die Laktatkonzentration können bei der Festlegung der Einleitung von Vasopressin und Angiotensin II bei Patienten mit septischem Schock hilfreich sein. Der Einsatz von Angiotensin II unter Verwendung von Biomarkern kann durch die Verwendung von Renin erleichtert werden.
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