Does prolonged propofol sedation of mechanically ventilated COVID-19 patients contribute to critical illness myopathy?
https://bjanaesthesia.org/article/...lltext?dgcid=raven_jbs_aip_email
Per-Arne Lönnqvist Max Bell Torbjörn Karlsson Lars Wiklund Anna-Stina Höglund Lars Larsson
Published:June 10, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/j.bja.2020.05.056
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Die Intensivstationen stehen vor der Herausforderung der großen Zahl von COVID-19-Patienten, die mechanische Beatmung und andere spezialisierte ICU-Therapien benötigen. Eine Besonderheit der COVID-19-Pneumonie besteht darin, dass die Patienten im Vergleich zu gewöhnlichen Intensivpatienten oft längere Zeiträume (1-4 Wochen) mechanisch beatmet werden müssen (1). Dies erfordert eine gut durchdachte Strategie für die Sedierung dieser Patienten. Propofol ist weltweit das wichtigste Medikament für die Sedierung auf der Intensivstation, so dass es während der COVID-19-Pandemie inzwischen so weit verbreitet ist, dass in vielen Ländern ein Mangel herrscht.
Geringe Myotoxizität kann mit einer verlängerten (wochenlangen) Exposition gegenüber Propofol auf der Intensivstation in Verbindung gebracht werden. Die Diagnose von Patienten auf der Intensivstation in unserem Krankenhaus wird gegenwärtig mit Hilfe von Standardelektroneurographie- und Elektromyographietechniken zusammen mit biochemischen Analysen des Myosingehalts in Muskelbiopsien gestellt, da das Markenzeichen der Myopathie der kritischen Krankheit (CIM) der bevorzugte Verlust des molekularen Motorproteins Myosin ist. Der frühe Anstieg der spontanen EMG-Aktivität (Fibrillationspotentiale und positive scharfe Wellen) zusammen mit zusammengesetzten Muskelaktionspotentialen mit niedriger Amplitude als Reaktion auf die supramaximale Stimulation motorischer Nerven weist auf einen peripheren Ursprung der Muskellähmung hin, unterscheidet jedoch nicht zwischen der spontanen EMG-Aktivität, die nach dem Verlust motorischer Neuronen beobachtet wurde, und dem mit CIM assoziierten Muskelmembrandefekt.
Sowohl in klinischen als auch in experimentellen Studien, in denen Patienten und Tiere einer langfristigen (10 Tage) kontrollierten mechanischen Beatmung ausgesetzt waren, entwickelten alle Patienten und Tiere CIM, d.h. einen bevorzugten Verlust des molekularen Motorproteins Myosin (2, 3, 4, 5). Dementsprechend sehen wir einen dramatischen Anstieg von CIM bei Überlebenden von schwerem COVID-19, die einer langfristigen mechanischen Beatmung ausgesetzt waren. Die Mechanismen, die CIM zugrunde liegen, sind multifaktoriell, sind noch unvollständig verstanden und umfassen sowohl die Immobilisierung als auch die mechanische Beatmung an sich mit dem damit verbundenen Lungenschaden und der Freisetzung von Faktoren, die die peripheren Organe einschließlich der Muskeln beeinflussen. Unsere aktuelle Forschung konzentriert sich auf die Mechanismen, die CIM zugrunde liegen, und auf Interventionen, die auf CIM abzielen (3, 6, 7, 8).
Bei neurophysiologischen Untersuchungen von Patienten mit CIM beobachten wir häufig eine erhöhte Anzahl von Spontanfibrillationspotentialen und positive scharfe Wellen bei mit Propofol behandelten Patienten. Vor fast zwei Jahrzehnten führten wir eine experimentelle Pilotstudie durch (nicht veröffentlicht), bei der fünf Schweine unter Intensivbedingungen fünf Tage lang mechanisch beatmet und betäubt wurden (die Studie wurde vom Uppsala Review Board for Animal Experimentation (C105/3) genehmigt. Zwei Schweine erhielten eine niedrige und zwei hohe Raten der Propofol-Infusion (2-4 mg kg-1 h-1 bzw. 12 mg kg-1 h-1). Ein Kontrolltier wurde mit Thiopental betäubt. Die Sedierung beinhaltete eine Morphin-Infusion (0,8 mg kg-1 h-1), und die Muskelentspannung wurde nicht angewendet. Am ersten und letzten Tag der Studie wurden gleichzeitig elektrophysiologische Messungen und die Entnahme von Muskelproben aus dem Bizeps-Femoris-Muskel durchgeführt, die Muskelbiopsien wurden immunzytochemisch analysiert und die DNA-Fragmentierung in situ nachgewiesen. Die motorischen Nervenleitungsgeschwindigkeiten änderten sich über die Zeit nicht, aber bei allen mit Propofol behandelten Tieren gab es eine signifikante Zunahme der spontanen EMG-Aktivität im Bizeps-Femoris-Muskel. Am 5. Tag wurden bei den mit Propofol behandelten Tieren serumproteinpositive Muskelfasern beobachtet, am prominentesten in Querschnitten von den hochdosierten Propofol-Tieren. Die Muskelzellen wurden mit intensiver intrazellulärer Färbung der Serumproteine zusammen mit Anzeichen von Apoptose beobachtet (Abbildung). Die mittlere Plasmakreatinkinasekonzentration (P-CK) stieg von 4,1 μkat L-1 am ersten Tag auf 25 μkat L-1 am Tag 5 bei den mit Propofol behandelten Tieren, was einen Muskelmembrandefekt unterstützte. Keine dieser Wirkungen wurde bei dem thiopental sedierten Tier beobachtet. Die Studie wurde leider wegen fehlender finanzieller Unterstützung nicht abgeschlossen.
Auch wenn diese Pilotdaten nicht schlüssig sind, gewinnen sie mit dem nun häufigen Befund, dass Überlebende von COVID-19 auf der Intensivstation nach der Entlassung aus der Intensivstation unter einer tiefgreifenden Muskelschwäche leiden, neue Relevanz. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die verlängerte Anwendung von Propofol-Infusionen als erste Wahl für die Sedierung von erwachsenen COVID-19-Patienten, die sich einer mechanischen Beatmung unterziehen, möglicherweise nicht geeignet ist.
Aufgrund des erhöhten Risikos des Profolol-Infusionssyndroms bei Kindern (zum Teil aufgrund einer gestörten Oxidation von Fettsäuren (9)) haben die Aufsichtsbehörden (US Food and Drug Administration und Europäische Arzneimittelagentur) Beschränkungen für die Verwendung von Propofol zur Sedierung auf pädiatrischen Intensivstationen erlassen (10, 11). Eine allgemeinere myotoxische Wirkung wird auch nach dem Auftreten einer schweren Myalgie selbst nach kurzer prozeduraler Sedierung vermutet, und das Propofol-Infusionssyndrom, häufig eine tödliche Erkrankung, die eine Rhabdomyolyse beinhaltet, kann auch bei Erwachsenen auftreten (12). In einer britischen Umfrage zu den Sedierungspraktiken auf pädiatrischen Intensivstationen wurde Propofol nur bei 2,6% der Patienten, alle über 4 Jahre alt und nicht mehr als 2 mg kg-1 h-1 verwendet (13). Somit ist es möglich, eine langfristige Sedierung ohne den Einsatz von Propofol durchzuführen, eine Tatsache, die das relativ seltene Auftreten von CIM bei Kindern erklären könnte (14).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir wie bei so vielen anderen Fragen im Zusammenhang mit COVID-19 unsere Praxis diskutieren und vielleicht neu bewerten müssen. Längere Propofol-Infusionen sind möglicherweise nicht im besten Interesse der Patienten auf der Intensivstation für COVID-19. Wir planen derzeit eine Studie über das Auftreten von CIM bei Überlebenden von COVID-19 auf der Intensivstation. Wir hoffen, dass andere dem Beispiel folgen und relevante neurophysiologische Untersuchungen (z.B. Elektroneurographie, Elektromyographie und Muskelbiopsien) bei Verdacht auf CIM durchführen werden.
Baseline Characteristics and Outcomes of 1591 Patients Infected With SARS-CoV-2 Admitted to ICUs of the Lombardy Region, Lombardia, Italy.
JAMA. 2020; 323: 1574-1581
Critical Illness Myopathy (CIM) and Ventilator-Induced Diaphragm Muscle Dysfunction (VIDD): Acquired Myopathies Affecting Contractile Proteins.
Compr Physiol. 2016; 7: 105-112
Mechanisms underlying ICU muscle wasting and effects of passive mechanical loading.
Crit Care. 2012; 16: R209 |
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