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Phase-II-Daten verdient weitere Untersuchung der TH-302 bei Patienten mit inoperablem Bauchspeicheldrüsenkrebs
05.07.12
Kategorie: Wissenschaftliche Nachrichten
Die Hypoxie-aktivierte Prodrug wurde entwickelt, um speziell auf die hypoxische Mikroumgebung
Daten der Phase-II randomisierten, open-label, Crossover-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosierungen von TH-302 in Kombination mit einer Gemcitabin-Standard Gemcitabin bei zuvor unbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom im Vergleich zeigt, Versprechen und verdient eine weitere Untersuchung im Rahmen der Phase-III-Studie. Die Ergebnisse wurden von Dr. David Ryan vom Massachusetts General Hospital in Boston an der ESMO 14. World Congress on Gastrointestinal Cancer in Barcelona, Spanien (- 1. Juli 2012 27. Juni) vorgestellt.
Ein hypoxischer Mikroumgebung ist ein Merkmal von soliden Tumoren und mit Resistenz gegenüber Chemotherapie. TH-302 ist Tumor-selektive Hypoxie-activated nitroimidazole Prodrug der Zellgift, bromoisophosphoramide Senf (Br-IPM). Unter den Bedingungen der normalen Sauerstoffgehalt, TH-302 im Wesentlichen inaktiv und relativ ungiftig in normalen Geweben. Die Verbindung wird in hypoxischen Umgebungen, wie beispielsweise innerhalb eines Tumors aktiviert. Unter diesen Bedingungen wird das Nitroimidazol Funktionalität des Wirkstoffs reduziert und die IPM-Br gelöst. Einmal freigesetzt, ist es frei, DNA alkylieren, tötet die Zellen. Die Forscher vermuten, dass die Kombination von TH-302 mit Gemcitabin kann die Ausrichtung der beiden normoxischen und hypoxischen Regionen Pankreaskarzinom zu ermöglichen.
Die Phase-II-Studie Design
Es war eine randomisierte, open-label, Crossover-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von zwei Dosierungen von TH-302 in Kombination mit einer Gemcitabin-Standard Gemcitabin in 214 zuvor unbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem inoperablem oder metastasiertem Pankreaskarzinom verglichen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip zugeordnet 01.01.01 zwei Dosierungen von TH-302 (240 mg/m2 oder 340 mg/m2) in Kombination mit Gemcitabin gegenüber Gemcitabin alleine (Steuerarm) zu empfangen. Beide Medikamente wurden intravenös über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 4-wöchigen Zyklus verabreicht wird. Patienten, die erfolgreich abgeschlossen sechs Zyklen der Behandlung, ohne dabei signifikante behandlungsbedingte Toxizität und Tumorprogression kamen für die Behandlung fortsetzen. Cross-over zu einem der TH-302 plus Gemcitabin Kohorten wurde bei Patienten, die Tumorprogression auf Standard Gemcitabin zugelassen.
Unter eingeschlossenen Patienten hatten 164 (77%) im Stadium IV und 50 (23%) im Stadium IIIB Krankheit, Durchschnittsalter betrug 65 (Bereich 29-86); Verhältnis Männer / Frauen 59% / 41%, 40% der Patienten ECOG-Performance-Status hatte (PS) 0 und 60% mit PS 1. Head of Pankreas wurde in 58% der Patienten beteiligt sind, und 36% der Patienten hatten Gallenstent.
Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 3,6 Monate in Gemcitabin vs 5,6 Monate in den Kombinations-Arm (p = 0,005). Bei Patienten mit Fernmetastasen die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 3,5 Monate in Gemcitabin und 5,1 Monate in jedem der Kombination Arme. Bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittener Erkrankung die mediane progressionsfreie Überlebenszeit betrug 5,3 Monate im Gemcitabin, 8,5 Monate in der 240 Dosisgruppe und 9,5 Monate in der 340 Dosisgruppe. Die beste Antwort nach RECIST-Kriterien betrug 12% in Gemcitabin, 17% in 240 Dosisgruppe und 27% in 340 Dosisgruppe. Die Rücklaufquote in der 340-Gruppe betrug 24% bei Patienten mit Fernmetastasen und 35% bei Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Müdigkeit (49%), Übelkeit (43%), Verstopfung (34%) und periphere Ödeme (34%), ähnlich wie in allen Gruppen. Rash (45% in der 340-Gruppe) und Stomatitis (36% in der 340-Gruppe) waren größer in Kombination Gruppen ohne Klasse 4 Toxizität beobachtet, und die Forscher bemerkt Grad 3 in nur 4 Patienten. Grad 3/4 Thrombozytopenie (11% Gemcitabin, 39% 240 und 59% 340) und Grad 3/4 Neutropenie (28% Gemcitabin, 56% 240 und 59% 340) lagen mit der Kombination behandelt.
Die Studie hat primären Endpunkt der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens
Diese Studie der führenden Medikament Threshold Pharmaceutical Kandidat TH-302 in der Indikation Bauchspeicheldrüsenkrebs wurde ursprünglich von Dr. Mitesh Borad, dem Principal Investigator an der American Association of Cancer Research (AACR) 2012 Annual Meeting in Chicago präsentiert. Die Studie hat primären Endpunkt der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und zeigt an, dass TH-302 kann durch Hypoxie-aktivierten Mechanismus in Betrieb sein.
Die Daten auf dem Kongress in Barcelona berichtet, verdient eine weitere Untersuchung der Verbindung in Phase-III-Studien bei fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs unabhängig von Stadium der Erkrankung. Die Daten zum Gesamtüberleben, die derzeit unreif, wird erwartet, dass in der zweiten Hälfte des Jahres 2012 veröffentlicht werden.
Phase II / III-Studie Daten von anderen Chemotherapien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs Unterstützung Gemcitabin und Erlotinib plus Gemcitabin als aktuelle First-Line-Optionen für neu diagnostizierte Patienten mit inoperablem metastasierendem oder lokal fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs. FOLFIRINOX zeigte sehr eindrucksvoll die Wirksamkeit in einer randomisierten Phase-III-Studie, aber ihre Nutzung ist aufgrund der hohen Toxizität beschränkt. Andere Medikamente befinden sich derzeit in Phase II oder III-Studien. Neue Verbindungen sind sehr viel erwarten für diese harte Krankheit zu behandeln.
Weis nicht ob die Daten mit Endo-BSDK zu vergleichen sind.Aber rein vom Gefühl her gefallen mir diese besser. |
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