Genting Shin Yao: Lizenz-in-Geschäftsmodell, 11 Wirkstoffkandidaten-Kombinationen
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3.1.4 Xerava: Eine neue Generation synthetischer Totalantibiotika
(1) Einführung in Xerava
Die zunehmende Prävalenz multiresistenter Krankheitserreger treibt die Entwicklung neuer antimikrobieller Mittel voran. Komplizierte intraperitoneale Infektion (cIAI) ist eine häufige Infektionskrankheit, die in Krankenhäusern oder Gemeinden infiziert ist und sich durch Perforation der Darmschleimhaut oder andere Schäden manifestiert, die vom Primärorgan auf die intraperitoneale Infektion ausgedehnt werden können, die in den Peritonealraum eindringt und lokale Peritonitis oder diffuse Peritonitis verursacht, die leicht zu Infektionsschock und akuten Nierenschäden führen kann, die Todesfallrate ist signifikant höher als bei anderen Infektionen, und das derzeit empfohlene cIAI-Behandlungsprinzip ist die Fokuskontrolle und der rationale Einsatz von antibakteriellen Arzneimitteln. Mit der weltweit zunehmenden Verbreitung von multiresistenten (MDR) Krankheitserregern steht die Entwicklung neuer antimikrobieller Wirkstoffe bevor.
Xerava ist ein neuartiges vollsynthetisches antimikrobielles Breitspektrum-Spektrum, das keine Kreuzresistenz mit anderen Klassen antimikrobieller Mittel aufweist. Tetracyclin antibakterielle Medikamente sind eine Klasse von Breitspektrum-antibakteriellen Wirkstoffen, können für eine Vielzahl von Infektionsbehandlungen verwendet werden, von ambulant erworbenen Atemwegsinfektionen bis hin zu nosokomialen Infektionen usw., jedoch hat seine breite Anwendung in der Humanmedizin, Veterinärmedizin und Landwirtschaft zu einer großen Anzahl von Bakterien gegen Arzneimittelresistenzen geführt, traditionelle Tetracyclin-Medikamente wie Tetracyclin, Doxycyclin und Minocyclin im Darm, Atemwegs- und Harnwegsinfektionen und andere Indikationen Die Wirksamkeit von reduzierten, ausgeschiedenen Pumpen und ribosomalen Schutzproteinen sind die Hauptmechanismen der Tetracyclin-Arzneimittelresistenz. Eravacyclin (Xerava), als neuartiges, vollständig synthetisches, Breitspektrum-, Fluortetracyclin-haltiges intravenöses antibakterielles Medikament, kann multiresistente bakterielle Infektionen einschließlich gramnegativer Bakterien und grampositiver Infektionen, die in China üblich sind, behandeln, einschließlich empirischer Erstlinienbehandlung, hauptsächlich einschließlich komplizierter intraabdominaler Infektionen und komplizierter Harnwegsinfektionen. Wie andere antimikrobielle Tetracyclin-Mittel übt Xerava eine antibakterielle Wirkung aus, indem es reversibel an die 30er-Jahre-Untereinheit des bakteriellen Ribosoms bindet, und im Gegensatz zur traditionellen Semisynthese verwendet Xerava einen Totalsyntheseprozess für die Produktion und Entwicklung, wobei die Breitbandaktivität antibakterieller Arzneimittel beibehalten wird und auch bakterizide Aktivität für Virusstämme gezeigt wird, die Tetracyclin-Ausscheidungspumpen und Ribosomenschutzmechanismen exprimieren, und es gibt keine Kreuzresistenz basierend auf Zielen.
Qualität kommt vom Design, und Xerava verwendet einen vollsynthetischen Prozess, um traditionelle Einschränkungen zu überwinden. Traditionell durch halbsynthetische Wege hergestellt, gibt es inhärente Einschränkungen bei der Einführung funktioneller Gruppenvielfalt an C-7 und C-9 des Tetracyclinkern-D-Rings, und diese Einschränkung kann durch die Entwicklung einer gesamten synthetischen Route behoben werden, die mehr chemische Modifikationen am Tetracyclinkern ermöglicht, einschließlich C-7, C-8 und C-9 auf dem D-Ring. Qualität wird aus dem Prozess abgeleitet, Xerava enthält eine Vier-Ring-Kern-Formbasis, in der C-7-Position mit der Zugabe von Fluoratomen und C-9-Positionen von Pyrolidinylacetylamino einzigartige Modifikation. Da die Tetracyclin-Ausscheidungspumpe und / oder RPP (zwei Hauptwirkungsmechanismen der enormen Tetracyclinresistenz) zwei strukturelle Stellen die Titerfestigkeit von Xerava auf tetracyclinresistenten Stämmen erhöhen, deren Struktur in keiner natürlichen Anwesenheit oder halbsynthetischem Tetracyclin wie Tigecyclin vorhanden ist, so dass es eine starke Aktivität gegen klinisch relevante grampositive und gramnegative bakterielle aerobe und Druck-Oxo-Stämme aufweist, einschließlich tet (M) -ribosomaler Schutz und / oder Tetracyclin-Ausscheidungspumpe, die Tetracyclinresistenz ausdrückt.
Xerava wurde für die Notierung an vielen Orten auf der ganzen Welt zugelassen, und die inländische Notierung wurde akzeptiert. Xerava wird zur Behandlung komplexer cIAI bei Erwachsenen (1,0 mg/kg/12h intravenös) angewendet. Am 27. August 2018 wurde Xerava von der US-amerikanischen FDA für die Vermarktung zugelassen und begann im Oktober mit dem Verkauf in den USA. Xerava wurde am 20. September 2018 von der europäischen EMA für das Inverkehrbringen zugelassen und ist in allen 28 Ländern der Europäischen Union sowie in Norwegen, Island und Liechtenstein für die Anwendung in cIAI zur Behandlung von Erwachsenen zugelassen. Am 14. April 2020 wurde Xerava von der NDA in Singapur Singapur zur Notierung zugelassen, im März 2021 für die inländische Notierung akzeptiert und wird voraussichtlich 2022 für die inländische Notierung zugelassen.
(2) Marktgröße
Die Nachfrage nach neuen Antibiotika ist stark und die Marktgröße wächst weiter. Laut Daten von Frost & Sullivan wuchs der inländische Markt für gramnegative MDR-Antibiotika von 2015 bis 2019 mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 13,2%, und 2019 gab es in China 2,9 Millionen Fälle von cIAI-Infektionen. Es wird erwartet, dass die Marktgröße im Jahr 2024 auf 35,1 Milliarden Yuan steigen wird, mit einer durchschnittlichen Wachstumsrate von 11,4% von 2019 bis 2024 und einer Marktgröße von 55,7 Milliarden Yuan im Jahr 2030, mit einer durchschnittlichen jährlichen Wachstumsrate von 8% von 2024 bis 2030.
Es wird erwartet, dass Xerava das Medikament der Wahl für klinisch hochwertige Antibiotika sein wird. Neue Tetracyclin-Antibiotika wurden auf der Basis von Tetracyclinen entwickelt, darunter Tigecyclin, Omarcyclin, Xerava und Sarycyclin. Im Jahr 2010 wurde Tigecyclin für die inländische Notierung zugelassen, und im Jahr 2017 wurde es in die nationale Krankenversicherung aufgenommen. Im Vergleich zu Xerava haben Tigecyclin-Stämme eine enge Abdeckung, eine geringe vitro-Aktivitätswirksamkeit, und die klinische Behandlung mit Tigecyclin wird oft von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall begleitet, und es besteht die dringende Notwendigkeit, das Aufkommen neuer Tetracyclin-Antibiotika zu ersetzen. Im Jahr 2019 betrug die Umsatzskala von Tigecyclin-Probenkrankenhäusern etwa 1 Milliarde Yuan, und die durchschnittliche jährliche Wachstumsrate von 2017 bis 2019 betrug 45,5%, und das starke Umsatzwachstum zeigte das Potenzial des Marktes für die Nachfrage nach neuen Antibiotika. Die Xerava-Produktstruktur des Unternehmens ähnelt Tigecyclin, die antibakterielle Aktivität ist besser als Tigecyclin, zeigt eine gute Sicherheit in klinischen Studien und wird voraussichtlich in Zukunft zu einer klinisch überlegenen Wahl für Antibiotika werden.
(3) Klinische Daten
Xerava hat ein breites Spektrum antibakterieller Aktivität. Xerava zeigte hohe Aushärtungsraten für eine breite Palette von MDR-negativen, grampositiven und anaeroben Bakterien. In vitro-Studien zeigte Xerava eine starke antimikrobielle Aktivität gegen gramnegative Krankheitserreger (einschließlich ESBL-produzierendes Enterobacterium, CRE, MCR-1-Genexpressionserreger, Acinetobacter baumannii einschließlich Carbapenem-resistenter Stämme), grampositive Bakterien (einschließlich Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus und Vancomycin-resistenter Enterococcus) und anaeroben Erreger. Xerawas in vitro MIC90 ist 2-4 mal niedriger als Tigecyclin.
Xerava ist gegen wichtige Tetracyclin-Resistenzmechanismen aktiv. Der Hauptmechanismus der Tetracyclinresistenz besteht darin, das Vorhandensein von Genen zu erhalten, die für die Exkrementpumpe und das ribosomale Schutzprotein RPP kodieren, von denen das häufigste von tetA und tetB in gramnegativen Bakterien kodiert wird, die grampositiven Bakterien hauptsächlich tetK und tetL sind, und RPP wirkt, indem es die Tetracyclin-Bindungsstellen mit Ribosomenproteinen, am häufigsten kodiert tetO und tetM, schwächt. In-vitro-Daten zeigten keine Veränderung der Aktivität von Xerava in E. coli-Körpern, die gewöhnliche Ausscheidungspumpen und RPP-Tetracyclin exprimierten, und gramnegative Krankheitserreger, die gegen andere Antibiotikaklassen resistent waren, hielten auch die In-vitro-Aktivität aufrecht. In globalen Überwachungsstudien hat die Empfindlichkeit von Xerava im Laufe der Zeit nur einen leichten Rückgang gezeigt.
Phase III zeigte eine Xerava-Verträglichkeit und eine höhere klinische Heilungsrate. Die Xerava-Zulassung basiert auf zwei randomisierten, doppelblinden, positiv kontrollierten, internationalen multizentrischen klinischen Phase-3-Studien mit vollständiger Auflösung oder signifikanter Verbesserung der Symptome als Kriterium für die klinische Heilungsrate. In klinischen Studien, die mit Ertapenem kontrolliert wurden, betrug die klinische Heilungsrate in der Elacyclin-Behandlungsgruppe 86,8% und in der Ertapenem-Behandlungsgruppe 87,6%; In klinischen Studien, die mit Meropenem kontrolliert wurden, betrug die klinische Heilungsrate 90,8% in der Elacyclin-Behandlungsgruppe und 91,2% in der Meropenem-Behandlungsgruppe. In beiden klinischen Studien zeigte Elacyclin eine gute Verträglichkeit und hohe klinische Heilungsraten, ähnlich der Wirksamkeit der vermarkteten Positivkontrollen. Elacyclin hat in klinischen Studien eine gute Sicherheit gezeigt, ohne dass die Dosis für Patienten mit Nierenschäden angepasst werden muss, und kann auch bei Patienten mit Penicillinallergie sicher angewendet werden. Diese neuartige Behandlung kann große Vorteile für Patienten mit komplizierten intraabdominalen Infektionen haben. In Bezug auf die Sicherheit hatte Xerava keine Patienten mit schwerwiegenden arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen, mit Ausnahme von leichten Reaktionen an der Injektionsstelle, Übelkeit und Erbrechen, die Sicherheit und Verträglichkeit von Xerava ähnelten denen der aktiven Kontrollgruppe in verschiedenen klinischen Studien.
(4) Verteilung des Eigenkapitals
Im Februar 2018 schloss das Unternehmen eine Lizenzvereinbarung mit Tetraphase ab, die Xerava Vermarktungsrechte zur Nutzung für die Behandlung von cIAI und anderen Indikationen auf dem chinesischen Festland, Taiwan, Hongkong, Macau, Südkorea und Singapur gewährte. Im Juli 2019 wurde die bestehende Lizenzvereinbarung mit Tetraphase geändert, um die Vermarktungsrechte auf Malaysia, Thailand, Indonesien, Vietnam und die Philippinen auszudehnen. Die Anzahlung betrug 7 Millionen US-Dollar im Jahr 2018 und 2 Millionen US-Dollar im Juli 2019, wobei die Meilensteinzahlungen 11 Millionen US-Dollar für die Entwicklung und 20 Millionen US-Dollar für den Umsatz umfassten. |
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