Die Reabsorption von Gallensäuren aus dem Darm durch ilealen Gallensäuretransporter ist für die enterohepatische Zirkulation von BAs und Sterolhomöostase entscheidend.
ZIEL:
Zur Beurteilung der Verträglichkeit und Untersuchung des Gallensäuremetabolismus in einer Phase-1-Studie mit dem selektiven ilealen Gallensäuretransporter-Inhibitor A4250.
METHODEN:
Eine randomisierte, doppelblinde, Einzel-aufsteigende Dosis (SAD) und Mehrfach-aufsteigende Dosis-Studie, bestehend aus fünf Kohorten, die 40 Individuen mit einer einzigen Verabreichung von A4250 (0,1, 0,3, 1, 3 oder 10 mg) oder Placebo und drei umfassen Kohorten, die 24 Individuen mit einer 1-wöchigen Verabreichung von A4250 (1 oder 3 mg einmal täglich oder 1,5 mg zweimal täglich) oder Placebo umfassen. Für die mehrfach aufsteigende Dosisstudie wurden die Gallensäuren mittels HPLC-MS in Plasma und Kot gemessen und der Fibroblastenwachstumsfaktor 19 (FGF19) und 7α-Hydroxy-4-cholesten-3-on (C4) im Plasma gemessen.
ERGEBNISSE:
Keine ernsten unerwünschten Ereignisse aufgetreten und alle Teilnehmer beendeten die Studie pro Protokoll. Am Ende der Mehrfachaufstieg-Dosis-Studie sanken die Plasmasummen-Gallensäuren und FGF19 um 47% bzw. 76% bei 3 mg / Tag (P <0,01) und bei 15% bzw. 16% bei 1,5 mg zweimal täglich (P <0,05). Plasma C4 und fäkale Gallensäuren erhöhten sich bei allen Dosisregimen um 555%, 664%, 292% und 338%, 421% bzw. 420% (P <0,01-0,05). Die primären Gallensäuren Cholic und Chenodeoxycholsäuren bildeten die Mehrheit der fäkalen Gallensäuren in den A4250-behandelten Gruppen.
SCHLUSSFOLGERUNGEN:
A4250 wird gut vertragen. Durch Blockieren des ilealen Gallensäuretransporters im terminalen Ileum unterbricht es die enterohepatische Zirkulation von BA sehr effizient und sollte für Patienten mit cholestatischen Lebererkrankungen von Vorteil sein. Klinische Studienregistrierung EudraCT
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