Mehrere Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) werden derzeit in klinischen Versuchen bei einer Vielzahl von bösartigen Erkrankungen geprüft. Die überwiegende Mehrheit dieser ADCs basiert auf einigen wenigen toxischen Verbindungen, die größtenteils auf Mikrotubuli- oder DNA-gerichtete Toxine beschränkt sind, die auf proliferierende Zellen abzielen und bei Krankheiten mit geringem Proliferationsanteil wie dem multiplen Myelom nur begrenzt wirksam sind. Daher könnten neue Wirkstoffe mit alternativer Wirkungsweise und der Fähigkeit, den Zelltod in nicht proliferierenden Tumorzellen aktiv herbeizuführen, das therapeutische Potenzial von ADCs erhöhen. Wir entwickeln derzeit ADCs auf Amanitin-Basis. Amanitin hemmt spezifisch die RNA-Polymerase II und hemmt so den zellulären Transkriptionsprozess bei sehr niedrigen Konzentrationen, unabhängig vom Proliferationsstatus der Zielzelle. In der Folge gehen die Tumorzellen in die Apoptose über und werden eliminiert.
HDP-101 ist ein neues ADC, das auf BCMA (B-Zell-Reifungsantigen) abzielt und eine synthetische Version von Amanitin als Nutzlast trägt. Die zytotoxische Wirksamkeit von HDP-101 wurde in vitro an BCMA-positiven Myelom-Zelllinien sowie an nicht proliferierenden primären CD138+-Zellen nachgewiesen, die von Patienten mit refraktärem Myelom isoliert wurden. Darüber hinaus wurden die zytotoxischen Wirkungen von HDP-101 auch bei nicht proliferierenden Myelomzellen mit geringer BCMA-Dichte beobachtet. Toxizität wurde weder bei nicht BCMA-exprimierenden Kontrollzellen noch bei Myelomzellen beobachtet, die einem mit Amanitin beladenen Nicht-Ziel-Kontrollantikörper ausgesetzt waren. In murinen Xenograft-Modellen des humanen Myeloms führte HDP-101 zu einer dosisabhängigen Tumorregression, einschließlich kompletter Remissionen nach einer Einzeldosis in subkutanen und in disseminierten Modellen. Die Sicherheitsprofilierung bei Cynomolgus-Affen ergab einen guten therapeutischen Index nach wiederholter Verabreichung.
Unsere nicht-klinischen Studien ergaben, dass dieses ADC auf Amanitin-Basis ein neuer, vielversprechender Ansatz für die Therapie des Multiplen Myeloms ist, um Arzneimittelresistenzen zu überwinden und die Ergebnisse der Patienten zu verbessern.
HDP-101-01 ist eine offene, nicht-randomisierte, multizentrische Phase-1/2a-Studie mit HDP-101 bei Patienten mit multiplem Myelom, deren Krankheit fortgeschritten ist. Das Ziel des Phase-1-Dosiseskalationsteils ist die Bestimmung der maximal verträglichen Dosis und/oder die Festlegung der empfohlenen Phase-2-Dosis. Das primäre Ziel der Phase-2-Dosiserweiterungsphase ist die Bewertung der vorläufigen Anti-Tumor-Aktivität von HDP-101. Ein adaptives logistisches Bayes'sches Regressionsmodell mit dem Prinzip der Überdosierungskontrolle dient als Richtschnur für die Dosiseskalationsschritte. Nach Abschluss jeder Kohorte ist eine Zwischenanalyse geplant. Das Studiendesign gewährleistet eine sichere und adaptive Dosiseskalation, um einen potenziellen klinischen Nutzen bei Patienten zu erreichen, für die es nur wenige oder gar keine therapeutischen Optionen gibt.
Die Rekrutierung für die Studie begann im Februar 2022. Bis zum 12. Juli 2022 wurden vier Patienten (1 Frau und 3 Männer) in zwei aufeinanderfolgenden Dosiskohorten behandelt. Das Durchschnittsalter der Patienten betrug 63,5 Jahre und lag zwischen 51 und 80 Jahren. Alle 4 Patienten waren stark vorbehandelt und multiresistent. Der Median der vorangegangenen Behandlungslinien lag bei 11 (5 bis 16).
Bei drei von 4 Patienten konnten dosislimitierende Toxizitäten (DLT) festgestellt werden. Die ersten beiden Kohorten wurden gut vertragen, und es gab keine Berichte über DLTs. Es wurden keine Berichte über Keratopathie oder Verlust der Sehschärfe beobachtet. Freie Nutzlast wurde in keiner der verfügbaren pharmakokinetischen Proben nachgewiesen. Im Einklang mit unseren Erwartungen wurden in diesen ersten Kohorten auch keine objektiven Reaktionen gemeldet.
Die ersten Dosis-Kohorten zeigten eine gute Verträglichkeit bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplem Myelom im Spätstadium. Im Rahmen der Studie werden weiterhin Patienten für höhere Dosierungskohorten rekrutiert. Ein aktualisierter Datensatz wird auf der ASH2022-Tagung vorgestellt werden. |
Thread abonnieren
