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Präsentation Abstrakt
Zusammenfassung Nummer: 2726
Titel der Präsentation: RET-Fusionen in der Darmkrebs-PDX-Modelle identifiziert empfindlich auf die potenten Inhibitor RET ponatinib
Präsentationszeit: Montag 7. April 2014 13.00 Uhr bis 17.00 Uhr
Ort: Halle AE, Poster § 33
Plakat-Vorstand Nummer: 27
Autor Block: Joe M. Gozgit, Tzu-Hsiu Chen, Tim Clackson, Victor M. Rivera. ARIAD Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA
Abstrakt Körper:
Hintergrund: Die chromosomale Translokationen, was zur Bildung von aktivierenden RET-Fusionsgene wurden in papillären Schilddrüsenkarzinom identifiziert worden und 1-2% der NSCLC. Wir haben bereits gezeigt, dass ponatinib, eine pan-BCR-ABL-und Multi-spezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), potent hemmt die häufigste NSCLC Fusion Variante KIF5B-RET, in klinisch erreichbaren Konzentrationen-. Hier haben wir Patienten stamm (PDX) Tumormodellen, um die mögliche Beteiligung des RET-Fusionen und die Wirksamkeit von ponatinib, in anderen Krebsarten zu erkunden.
Ergebnisse: Um mögliche Fusion RET-positiven PDX Tumormodellen zu identifizieren, untersuchten wir RET-mRNA-Mengen in 273 PDX Tumoren (Crown Bioscience) von verschiedenen Krebsarten, auf der Suche nach Modellen mit Ausreißer RET Ausdruck. Um RET Fusionen suchen, führten wir RNAseq auf 4-Tumoren, die die höchsten Ebenen RET hatte. Interessanterweise wurden RET-Fusionen in Tumoren von 2 Darmkrebs (CRC) der Patienten (pts) und nicht in Tumoren von NSCLC 2 Punkte, die ein ähnliches Niveau von RET ausgedrückt erkannt. Die CRC-Punkte erkannt Fusionen, NCOA4-RET und CCDC6-RET, hatte zuvor in NSCLC pts beobachtet. Beide CRC Tumoren waren negativ für andere große Hotspot-Mutationen, einschließlich KRAS, BRAF und PI3K, was darauf hindeutet, dass diese RET-Fusionen könnten onkogenen primäre Treiber in diesen Tumoren. Die zelluläre Aktivität von ponatinib bewerten erzeugten wir Zelllinien, die abhängig von der Aktivität dieser Fusionen wurden. Ponatinib potent gehemmt die Lebensfähigkeit der Ba/F3-Zellen NCOA4-RET und CCD6-RET mit IC50 von 6 und 22 nM ausdrückt. In Übereinstimmung mit diese Effekte als durch die Hemmung der RET, Ponatinib gehemmt RET Phosphorylierung mit ähnlicher Potenz. Andere TKI mit RET Tätigkeit vandetanib (IC50: 564 bis 1000 nM), cabozantinib (60-386 nM), Sunitinib (277-584 nM), Sorafenib (105-494 nm) und lenvatinib (68-257 nM), auch gehemmt Lebensfähigkeit der Ba/F3 Linien, aber mit Potenzen im Vergleich zu ponatinib erheblich reduziert. Schließlich untersuchten wir die Wirksamkeit von ponatinib in den RET-Fusion positive kolorektalen PDX-Modelle, im Vergleich zu 2 RET Fusion negativ kolorektalen Modelle. In den RET-negative Modelle, tägliche orale Dosierung von ponatinib (20 mg / kg) hemmte das Tumorwachstum um 24-41%. Im Gegensatz dazu zeigten ponatinib viel größere Wirksamkeit in den RET-Fusion positive Modelle, Hemmung des Tumorwachstums um 79% in der NCOA4-RET-Modell und induzieren in der Nähe vollständige Regression in der CCDC6-RET-Modell.
Schlussfolgerung:
Es wurden, zum ersten Mal, onkogenen RET-Fusionen in CRC Patientenproben, was darauf hindeutet, RET kann ein Fahrer in einer Teilmenge von CRC-Patienten. Ponatinib wirksam inhibiert diese Fusionen mit Wirksamkeit wesentlich übersteigt, dass der RET-Inhibitoren und andere zeigten eine signifikante Antitumor-Aktivität in PDX-Modelle. Diese Ergebnisse liefern starke Unterstützung für die klinische Bewertung von ponatinib bei Patienten mit RET-Fusion-positive Krebsarten, darunter Darmkrebs.
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