VORLÄUFIGE WIRKSAMKEITS- UND IMMUNMONITORING-DATEN DER PHASE-I VON MEDIGENES PHASE-I/II-STUDIE MIT MDG1011 IN BLUTKREBS
03.02.2022 12:20:00
https://www.medigene.de/investoren-medien/...t-mdg1011-in-blutkrebs-1
Planegg/Martinsried -
* TCR-T-Immuntherapie MDG1011 ist sicher, gut verträglich und zeigt klinische und biologische Aktivität in Patienten mit weit fortgeschrittenem Blutkrebs
* Ein Patient steht mehr als 6 Monate nach Behandlung noch unter Beobachtung
Martinsried/München, 3. Februar 2022. Die Medigene AG ( http://www.medigene.de/) (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein Immunonkologie-Unternehmen mit klinischen Projekten fokussiert auf die Entwicklung T-Zell-gerichteter Krebstherapien, gibt vielversprechende vorläufige Wirksamkeits- und Immunmonitoring-Daten aus dem Phase-I-Teil der klinischen Phase-I/II-Studie mit Medigenes T-Zell-Rezeptor-modifizierter T-Zell (TCR-T) -Therapie MDG1011 in Patienten mit Blutkrebs im fortgeschrittenen Stadium bekannt (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03503968 ( https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03503968)). Im Dezember 2021 wurden Daten veröffentlicht, die die Sicherheit und Verträglichkeit von MDG1011 belegen, wobei keine Fälle von Dosis-limitierender Toxizität (DLT) auftraten.
MDG1011 ist eine TCR-T-Immuntherapie, die gegen das Tumorantigen PRAME (PReferentially expressed Antigen in MElanoma) gerichtet ist. Patienten mit wiederauftretender oder therapieresistenter akuter myeloischer Leukämie (AML), myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder multiplem Myelom (MM) wurden in den Phase-I-Teil der Studie aufgenommen. Hierbei handelte es sich um einen offenen, Dosis-Eskalations-Teil, der an neun klinischen Zentren in Deutschland durchgeführt wurde. Nach einer üblichen Vorbehandlung erhielten die Patienten MDG1011 als einmalige intravenöse Infusion in festgelegten Dosisstufen von 0,5, 1 oder 5 Millionen TCR-transduzierten T-Zellen pro kg Körpergewicht. Die primären Studienziele waren die Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und Machbarkeit der Herstellung autologer MDG1011 TCR-T Zellen für stark vorbehandelte Patienten. Darüber hinaus wurden erste Anzeichen für die klinische Wirksamkeit und Daten zum Immunmonitoring untersucht.
Klinische und biologische Datenanalyse
MDG1011 enthielt CD8+ TCR-T-Zellen, die spezifische standardisierte Zielzellen in vitro erkannten und abtöteten, und wurde erfolgreich für 13 Patienten hergestellt. Zu der Patientengruppe gehörten zehn Patienten mit AML, zwei mit MM und einer mit MDS. Vier Patienten erlagen ihrer Krankheit, bevor die Behandlung durchgeführt werden konnte, was dem Schweregrad der Grunderkrankung der Studienpatienten entsprach. Somit erhielten neun Patienten MDG1011 in einer der drei festgelegten Dosisstufen.
Das Immunmonitoring der Patienten umfasste den Nachweis von PRAME-spezifischen T-Zellen (MDG1011 TCR-T-Zellen) im Blut, um deren Beständigkeit über die Zeit hinweg zu bestimmen, sowie die Überwachung des Biomarkers PRAME im Knochenmark und/oder Blut (als Indikator für verbleibende Krebszellen) mittels qPCR.
* Bei einem Patienten mit AML, der mit der niedrigsten Dosis behandelt wurde, kam es in Woche 4 nach der Behandlung zu einer vollständigen Remission; dieses klinische Ansprechen war jedoch nicht von Dauer und die Krankheit des Patienten schritt 8 Wochen danach weiter fort. Die PRAME-Expression war in Woche 4 gegenüber dem Ausgangswert geringfügig erhöht, während die MDG1011 TCR-T-Zellen unterhalb der Nachweisgrenze lagen.
* Bei zwei Patienten mit AML, die mit der mittleren bzw. höchsten Dosis behandelt wurden, trat innerhalb von drei Tagen nach der Verabreichung des Medikaments ein vorübergehendes Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (cytokine release syndrome, CRS) mit Schweregrad 1 bzw. 2 auf, was wiederum einen Nachweis für die biologische Aktivität der MDG1011-Therapie in vivo darstellt. MDG1011 TCR-T-Zellen waren bei beiden Patienten in Woche 4 nachweisbar.
* Ein Patient mit multilinearem MDS und myeloproliferativer Neoplasie (MPN), der mit der höchsten Dosis behandelt wurde, blieb 3 und 6 Monate nach der Verabreichung von MDG1011 ohne erkennbare Progression zu sekundärer AML. Der Patient ist weiterhin unter Beobachtung. MDG1011 TCR-T-Zellen wurden in den Wochen 4, 8 und 12 nachgewiesen und waren auch sechs Monate nach Verabreichung noch in geringeren Mengen vorhanden. Das Knochenmark konnte bei diesem Patienten nicht untersucht werden. PRAME-Signale im Blut waren in Woche 4 nicht mehr nachweisbar, stiegen jedoch nach 2, 3 und 6 Monaten allmählich an und blieben deutlich unter dem Ausgangswert. In Übereinstimmung damit blieben die Anzahl der Blasten sowohl im Blut als auch im Knochenmark deutlich unter dem Ausgangswert.
* MDG1011 TCR-T-Zellen wurden bei sechs von acht auswertbaren Patienten zu einem oder mehreren Zeitpunkten innerhalb von vier Wochen nach der Verabreichung nachgewiesen. Bei zwei Patienten waren TCR-T-Zellen auch zu späteren Zeitpunkten vorhanden, wenn auch in geringerer Konzentration.
* Der Biomarker PRAME wurde in Knochenmarksproben von fünf Patienten vier Wochen nach Verabreichung von MDG1011 im Vergleich zum Ausgangswert untersucht. Bei drei AML- und einem MM-Patienten kam es zu einem PRAME Rückgang, während bei einem weiteren MM-Patienten ein leichter Anstieg festgestellt wurde. Bei zwei Patienten, die mit der höchsten Dosis behandelt wurden, nahm PRAME in Woche 4 im Blut ab, stieg daraufhin aber wieder an.
Die vorläufigen klinischen Beobachtungen bei zwei Patienten und das Auftreten von CRS bei zwei weiteren der neun stark vorbehandelten Krebspatienten sind sowohl ermutigend als auch mit den Erwartungen an eine adoptive T-Zell-Therapie vereinbar. Diese Beobachtungen werden durch die Daten des Immunmonitorings untermauert.
Prof. Simone Thomas, von der Klinik für Innere Medizin III des Universitätsklinikums Regensburg und dem Leibnitz-Institut für Immuntherapie, leitende Prüfärztin der Studie: „Es wurden weder Immun-Effektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) noch DLTs festgestellt, so dass MDG1011 in allen drei Dosierungen sicher und gut verträglich zu sein scheint. Die oben genannten klinischen Beobachtungen in Verbindung mit der Wirkung auf das PRAME-Level und der Beständigkeit von MDG1011 stützen die Hypothese der biologischen Aktivität von MDG1011."
Prof. Dolores Schendel, Vorstandsvorsitzende und Wissenschaftsvorstand bei Medigene: „Wir sind sehr erfreut, dass alle MDG1011 TCR-T-Präparate, die aus so stark vorbehandelten Patienten mit erheblicher Krankheitslast hergestellt wurden, in vitro eine starke funktionelle Aktivität zeigten und bei vier Patienten zu einer nachweislichen biologischen und/oder klinischen Aktivität geführt haben.
Die Auswirkungen der PRAME-spezifischen TCR-T-Immuntherapie auf Krebszellen sollten auf Grundlage dieser sicheren und gut verträglichen Behandlung weiter untersucht werden. Durch den Einsatz höherer Zellzahlen sowie die Behandlung von Patienten mit weniger weit fortgeschrittenen Erkrankungsverläufen könnte der klinische Nutzen künftig noch weiter gesteigert werden. Aufgrund unserer strategischen Neuausrichtung auf die Entwicklung von TCR-T-Immuntherapien für solide Krebserkrankungen hat Medigene bereits angekündigt, dass der Phase-II-Teil dieser Studie nur mit oder von einem Partner durchgeführt werden wird; basierend auf den Gesamtergebnissen des Phase-I-Teils der Studie.
Unsere aktuellen Entwicklungsprogramme für solide Tumore konzentrieren sich auf die Entdeckung von TCRs für neuartige Tumor-spezifische Antigene und die Entwicklung innovativer Werkzeuge zur Steigerung der Wirksamkeit und Verbesserung der Sicherheit von T-Zell-basierten Immuntherapien."
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