Das liest sich doch recht vielversprechend.
https://www.scripps.edu/news-and-events/...0210315-kelly-glycans.html
"Wenn Moleküle kollidieren: Neue Methode zur Analyse von Zucker-Protein-Wechselwirkungen könnte bessere biologische Medikamente ermöglichen
Die Methode, die darauf abzielt, vorherzusagen, wie Zucker Proteine stabilisieren, sollte breite Anwendungen in Biologie und Medizin haben.
15. März 2021
LA JOLLA, CA - Wissenschaftler von Scripps Research haben einen neuen Weg gefunden, um zu erklären, wie kleine Zuckermoleküle, Glykane genannt, helfen können, Proteine zu stabilisieren, die die Grundlage für bestimmte Medikamente bilden. Der neue Ansatz stellt ein leistungsfähiges Werkzeug für die biochemische Grundlagenforschung dar und könnte den Weg zu besseren, kostengünstigeren Medikamenten auf Proteinbasis ebnen.
Proteinbasierte Medikamente sind wertvolle Waffen gegen eine Vielzahl von Krankheiten wie Krebs und Autoimmunerkrankungen. Allerdings sind sie derzeit in der Entwicklung und Herstellung sehr teuer und in ihrer Anwendung aufgrund ihrer relativen Instabilität und kurzen Halbwertszeit im Blutkreislauf oft eingeschränkt.
Ein natürlicher Prozess namens Glykosylierung, bei dem sich Glykane an Moleküle anlagern, kommt in praktisch allen tierischen Zellen vor und ist eine der Möglichkeiten der Natur, die Proteinstabilität zu erhöhen. Biologen und Medikamentenentwickler würden diesen Prozess gerne als allgemeines Werkzeug für die Entwicklung stabilerer, langlebigerer Proteine nutzen - aber im Großen und Ganzen war es bisher schwierig vorherzusagen, wie sich ein bestimmtes Glykan auf das Zielprotein auswirken wird.
In einer Studie, die in Nature Chemistry veröffentlicht wurde, entwickelte das Scripps Research Team einen neuen und besseren Weg, um solche Vorhersagen zu treffen. Mithilfe einer Technik der künstlichen Intelligenz, die als maschinelles Lernen bezeichnet wird, und quantenmechanischen Berechnungen zeigten sie, wie die Wechselwirkungen zwischen den Elektronen innerhalb eines Proteins und einem anhaftenden Glykan den Grad der Proteinstabilisierung bestimmen.
"Es ist wirklich eine Strategie, die auf alle Arten von Wechselwirkungen zwischen Proteinen und anderen Molekülen angewendet werden kann", sagt der Erstautor der Studie, Maziar Ardejani PhD, ein leitender Wissenschaftler bei Scripps Research.
Ardejani ist Mitglied des Labors von Hauptautor Jeffery Kelly, PhD, dem Lita Annenberg Hazen Professor für Chemie bei Scripps Research.
Das Team ließ sich von der Theorie der "Grenzmolekularorbitale" leiten, die erklärt, wie die Elektronen von Molekülen deren Strukturen und Wechselwirkungen bestimmen, so Kelly.
"Das Feld hat darum gekämpft, Glykosylierungsstellen vorherzusagen, die Proteine stabilisieren würden", sagt er. "Dieser Ansatz bietet Richtlinien für das Erreichen der Stabilisierung, was weitreichende Auswirkungen auf die Medikamentenentwicklung und darüber hinaus haben kann."
Verstehen der Stabilität
In der Studie konzentrierten sich die Forscher auf eine häufige Art der Glykan-zu-Protein-Anbindung, die N-Glykosylierung. Bei diesen Bindungen bindet sich das Glykan an ein Stickstoffatom (N) an einer Aminosäure, dem Asparagin. Aminosäuren sind die Bausteine von Proteinen.
Die Forscher untersuchten 52 Paare von eng verwandten Proteinen, wobei jedes Paar aus einer N-glykosylierten und einer nicht-glykosylierten Version desselben Proteins bestand. Durch Experimente bestimmten sie die Elektronenniveau-Strukturen der interagierenden Teile der Moleküle und die daraus resultierende Proteinstabilität. Dann verwendeten sie einen Ansatz der künstlichen Intelligenz, der als maschinelles Lernen bekannt ist, um die beiden Datensätze miteinander in Beziehung zu setzen. Die Analyse ergab mehrere Regeln, die auf der Quantenmechanik beruhen und klären, wie die N-Glykosylierung zur Stabilisierung von Proteinen genutzt werden kann.
Diese Regeln, so die Forscher, stellen eine große Verbesserung gegenüber bestehenden, klassischen Modellen der N-Glykosylierungseffekte dar und erlauben es ihnen nun, diese Effekte genauer vorherzusagen - und machen mühsame Trial-and-Error-Ansätze weniger notwendig.
Anwendungen in der Pharmazie, bei Biokraftstoffen und mehr
Ardejani erwartet, dass die Methode nützlich sein wird, um N-glykosylierte Proteinmedikamente mit verbesserten Eigenschaften zu entwerfen, einschließlich längerer Halbwertszeiten im Blutkreislauf, wodurch die Medikamente effektiver wirken können. Die Strategie könne auch für das Design von hyperstabilen Enzymen für die Biokraftstoffumwandlung und für die Herstellung von chemischen Spezialprodukten verwendet werden, fügt er hinzu.
Die Forscher sehen ihren Ansatz als potenziell relevant nicht nur für die Glykosylierung von Proteinen, sondern für fast jeden Fall, in dem Moleküle zusammenkommen, um eine stabilere Struktur zu bilden. Derzeit arbeiten sie daran, ihre Strategie auf die Analyse von Wechselwirkungen zwischen Proteinen in lebenden Zellen und den kleinen organischen Molekülen, aus denen die meisten Medikamente bestehen, auszuweiten.
"Stereoelectronic effects in stabilizing protein-N-glycan interactions revealed by experiment and machine learning" (Stereoelektronische Effekte bei der Stabilisierung von Protein-N-Glykan-Interaktionen durch Experiment und maschinelles Lernen) wurde von Maziar Ardejani, Louis Noodleman, Evan Powers und Jeffery Kelly mitverfasst ..."
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