The Journal of Anesthesia is the official journal of the Japanese Society of Anesthesiologists
Editorial
Published: 20 April 2023
Remimazolam: a new string to the TIVA bow
https://link.springer.com/article/10.1007/s00540-023-03186-4
Remimazolam gehört zur Familie der Benzodiazepine, hat eine ähnliche chemische Struktur und pharmakologische Wirkung wie Midazolam und wird, wie Remifentanil, schnell metabolisiert [1]. Bei der Induktion mit Propofol besteht das Potenzial für "Can't Intubate, Can't Ventilate (CICV)"-Szenarien, da es keinen wirksamen Antagonisten gibt. Im Gegensatz dazu kann die Wirkung von Remimazolam durch Flumazenil antagonisiert werden, was zusätzliche Sicherheit bietet. Remimazolam hat das Potenzial, die Möglichkeiten der TIVA zu erweitern bzw. ihr neue Optionen hinzuzufügen. In diesem Leitartikel werde ich die Vorteile und Probleme von Remimazolam erläutern.
Pharmakologische Eigenschaften
Remimazolam übt seine sedierende Wirkung aus, indem es die Bindung von GABA an GABAA-Rezeptoren an der Benzodiazepin-Bindungsstelle erleichtert. Tatsächlich bindet Remimazolam mit hoher Affinität an die Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABAA-Rezeptors im Rattenhirn, während der Hauptmetabolit, CNS7054, mit 300-400-fach geringerer Affinität bindet [1]. Remimazolam hat eine dreifach höhere systemische Clearance als Midazolam, ein Steady-State-Verteilungsvolumen von 37,3 l, eine terminale Halbwertszeit von 0,92 h und eine mittlere Verweilzeit von 0,57 h [2]. Pharmakokinetische Phase-I-Studien in den USA haben gezeigt, dass die simulierte kontextabhängige Halbwertszeit von Remimazolam 7-8 Minuten nach einer 2-stündigen Infusion beträgt; dies ist wesentlich kürzer als bei Midazolam [2].
Nützliche Wirkungen
Antinozizeption
Obwohl Midazolam analgetische Wirkungen über den κ-Opioidrezeptor ausübt [3], gibt es keine Daten, die eine Interaktion von Remimazolam mit Opioidrezeptoren belegen. Die strukturelle Ähnlichkeit deutet auf ähnliche κ-Opioidrezeptorprofile hin. Es ist bekannt, dass Benzodiazepine im Allgemeinen die Opioid-Analgesie verstärken [4], so dass dies nicht unvernünftig ist. Bevans und Kollegen [5] berichteten, dass inhaliertes Remimazolam die durch inhaliertes Remifentanil induzierte Analgesie bei Mäusen mit Hilfe eines Tail-Flick-Tests verstärkte. Außerdem berichteten Kops et al. [6], dass sowohl Remimazolam als auch Midazolam bei Affen eine höhere Synergie mit Remifentanil (94 % bzw. 98 %) im Vergleich zu Propofol (61 %) zeigten. Eine verstärkende Wirkung von Remimazolam auf die Opioid-Analgesie wurde in der klinischen Praxis von Dao und Kollegen [7] nachgewiesen, die berichteten, dass Patienten mit Remimazolam-Sedierung signifikant weniger Fentanyl zur Analgesie benötigten als Patienten mit Midazolam-Sedierung.
Entzündungshemmende Wirkungen
Liu und Kollegen [8] untersuchten, ob Remimazolam die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Entzündung sowohl in vitro als auch in vivo vermindert. Sie fanden heraus, dass das Überleben bei Mäusen mit Remimazolam signifikant länger war und dass Remimazolam die durch LPS erhöhten Entzündungsmediatoren wie TNF-α, IL-6 und IL-1β signifikant reduzierte. Aufgrund ihrer Daten spekulierten sie, dass die entzündungshemmenden Wirkungen von Remimazolam auf die Hemmung des Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK)-Signalwegs und des Ras-verwandten Proteins Rab-5A (Rab5a)-verwandten Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4)-Expression an der Zelloberfläche als Reaktion auf LPS zurückzuführen sein könnten. Fang und Kollegen [9] untersuchten die entzündungshemmenden Wirkungen von Remimazolam anhand eines Rattenmodells für Sepsis-assoziierte akute Leberschäden (SALI), das eine Behandlung mit LPS und Galaktosamin (Verschlimmerung der LPS-induzierten Leberschäden) beinhaltete. Sie stellten fest, dass Remimazolam die SALI milderte und die Entzündung sowie die Erhöhung der p38-MAPK-Phosphorylierung verringerte. Diese Effekte wurden durch einen peripheren Benzodiazepin-Antagonisten, PK11195, aufgehoben. Es liegen keine aktuellen Berichte über die entzündungshemmenden Wirkungen von Remimazolam im klinischen Umfeld vor.
Neuroprotektive Wirkungen
Shi und Kollegen [10] untersuchten die neuroprotektiven Wirkungen von Remimazolam an einem Rattenmodell des mittleren Hirnarterienverschlusses (MCAO) mit fokaler transitorischer zerebraler Ischämie/Reperfusion (I/R). Sie fanden heraus, dass Remimazolam die MACO-induzierte neurologische Dysfunktion, das Infarktvolumen und die kortikalen neuronalen Schäden vermindern konnte. Die Neuroprotektion durch Remimazolam ist möglicherweise auf die Hemmung des NLRP3-Inflammasom-Wegs (Nucleotide-Binding Oligomerization Domain-like Receptors Pyrin Domain containing 3) zurückzuführen, gefolgt von der Unterdrückung der Pyroptose und weiterer Entzündungskaskaden.
Anti-Tumor-Wirkungen
Obwohl es keine Berichte gibt, die eindeutig auf antitumorale Wirkungen von Remimazolam hinweisen, gibt es mehrere Artikel, die darauf hindeuten. Midazolam hat Berichten zufolge eine antitumorale Wirkung gegen verschiedene Tumore [11,12,13,14]. Darüber hinaus wurden die Antitumorwirkungen durch Flumazenil bei Neurogliom, Lungenkarzinom und Melanom [11, 12] oder durch PK11195 bei Lungenkrebs, Brustkrebs und duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse [13, 14] antagonisiert. Da die tumorhemmende Wirkung von Midazolam durch Benzodiazepin-Antagonisten antagonisiert wurde, ist es wahrscheinlich, dass Remimazolam eine ähnliche tumorhemmende Wirkung ausübt.
Prävention von "Can't Intubate, Can't Ventilate (CICV)"
Eine Situation, die Anästhesisten am liebsten vermeiden würden, ist "Can't Intubate, Can't Ventilate (CICV)" während der Einleitung der Anästhesie. Könnte CICV mit der Einführung von Sugammadex vermieden werden? Um CICV zu vermeiden, ist eine schnelle Wiederherstellung der Spontanatmung unerlässlich. In einer CICV-Situation sollte Sugammadex umgehend verabreicht werden, um die durch Rocuronium ausgelöste neuromuskuläre Blockade zu hemmen. Da jedoch nicht nur die neuromuskuläre Blockade, sondern auch Sedativa und Opioide eine verlängerte Atemdepression hervorrufen, ist eine Umkehrung der Wirkung von Sedativa und Opioiden erforderlich, um die Atmungsaktivität vollständig wiederherzustellen [15]. Obwohl die Wirkung von Opioiden durch Naloxon aufgehoben werden kann, gab es vor der Einführung von Remimazolam keinen Antagonisten für kurzwirksame Anästhetika zur Einleitung der Anästhesie. Mit der durch Flumazenil reversiblen Remimazolam-Wirkung steht eine Familie von Umkehrmitteln zur Verfügung, um CICV-Szenarien abzumildern.
Hämodynamik
Eine japanische Phase-IIb/III-Studie für Remimazolam zeigte, dass hypotensive unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Remimazolam (20,0-24,0 %) im Vergleich zu Patienten mit Propofol (49,3 %) signifikant geringer waren [16]. Bei ASA-III-Patienten lagen die hypotensiven Nebenwirkungen bei einer Remimazolam-Induktionsdosis von 6 bzw. 12 mg/kg/h bei 41,9 % bzw. 67,7 %, während Propofol bei bis zu 75 % der Patienten eine Hypotension verursacht [17]. Die Remimazolam-Anästhesie ist der Inhalationsanästhesie in Bezug auf die Hämodynamik nicht unterlegen. Song et al. [18] berichteten, dass das Auftreten einer intraoperativen Hypotonie bei Patienten im Alter von 19-65 Jahren, die sich einer elektiven laparoskopischen Cholezystektomie oder einer robotergestützten gynäkologischen Operation unterzogen, sowohl mit Remimazolam-TIVA (n = 84) als auch mit Desfluran-Anästhesie (n = 84) vergleichbar war. Im Vergleich zu Sevofluran stellten Lee und Kollegen [19] fest, dass die Remimazolam-Anästhesie mit einem signifikant selteneren Einsatz von Vasopressoren verbunden war.
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