REVIEW-Artikel
Vorder-. Neurosci., 01. März 2023 Sek. Neuropharmacology
Volume 17 - 2023
https://doi.org/10.3389/fnins.2023.1145318
Tau-Protein spielt eine Rolle im Mechanismus kognitiver Störungen, die durch Anästhetika induziert werden
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2023.1145318/full
Kognitive Störungen sind psychische Störungen, die die kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigen können. Chirurgie und Anästhesie wurden vorgeschlagen, um die Inzidenz von kognitiven Dysfunktionen zu erhöhen, einschließlich Rücknahme des Gedächtnisses, des Lernens, der Aufmerksamkeit und der exekutiven Funktion. Tau-Protein ist ein Mikrotubuli-assoziiertes Protein, das sich in den Axonen von Neuronen befindet und für den Aufbau und die Stabilität von Mikrotubuli wichtig ist. Seine biologische Funktion wird hauptsächlich durch Phosphorylierung reguliert. Phosphoryliertes Tau-Protein wurde mit kognitiven Dysfunktionen in Verbindung gebracht, die durch die Störung der Stabilität der Mikrotubulistruktur vermittelt wurden. Es besteht ein zunehmender Konsens darüber, dass Anästhetika kognitive Beeinträchtigungen verursachen können. Hier haben wir die neueste Literatur überprüft und die Beziehung zwischen Tau-Protein und kognitiver Beeinträchtigung durch verschiedene Anästhetika verglichen. Unsere Ergebnisse untermauerten, dass die Tau-Protein-Phosphorylierung bei kognitiven Dysfunktionen, die durch Anästhetika verursacht werden, essentiell ist, und der mögliche Mechanismus kann als "Anästhetika-Kinase / Phosphatase-p-Tau-kognitive Beeinträchtigung" zusammengefasst werden.
5. Benzodiazepin
In den 1950er Jahren wurden die ersten Benzodiazepine mit "Sedierungs"-Eigenschaften, Chlordiazepine, synthetisiert. In der Folge wurden mehrere Derivate hergestellt, darunter viele Verbindungen, die als Arzneimittel verwendet werden. GABA ist ein inhibitorischer Transmitter des zentralen Nervensystems, und Benzodiazepine binden an den extrazellulären Teil des γ-Aminobuttersäure-Typ-A-Rezeptors (GABAA) α und γ Untereinheitsschnittstelle und regulieren hauptsächlich die Aktivität des hemmenden Neurotransmitters GABA im Gehirn. Zu den derzeit häufig verwendeten Benzodiazepinen gehören Midazolam, Diazepam und das schnell wirkende Remimazolam (Kim und Fechner, 2022).
Klinisch ist die Verwendung von Benzodiazepinen mit einem erhöhten Risiko für kurzfristige kognitive Beeinträchtigungen verbunden (Hirshman et al., 2003; Chun, 2005). Eine prospektive randomisierte kontrollierte Studie (Li et al., 2019a) an 164 älteren Patienten, die sich einem Hüft- oder Kniegelenkersatz unter kombinierter spinal-epiduraler Anästhesie (CSEA) unterziehen. Sieben Tage nach der Operation ergab Midazolam eine höhere Prävalenz von POCD im Vergleich zu Dexmedetomidin. In einer anderen Studie wurde das Montreal Cognitive Assessment (MoCA) verwendet, um die kognitive Funktion von älteren Patienten über 65 Jahren von den Tagen 5-9 nach einer elektiven größeren Operation zu bewerten. Die Ergebnisse zeigten, dass Benzodiazepine und Isofluran unabhängige Prädiktoren für POCD waren (Lertkovit et al., 2022). Neben dem kurzfristigen Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung wurde berichtet, dass Benzodiazepine das Risiko einer kognitiven Beeinträchtigung Jahre oder Jahrzehnte später erhöhen können. Eine prospektive bevölkerungsbasierte Studie (Billioti de Gage et al., 2012) zeigte, dass das Demenzrisiko innerhalb von 50 Jahren nach der Anwendung von Benzodiazepinen um 15% stieg. Eine weitere Studie (Billioti de Gage et al., 2014) untersuchte den Zusammenhang zwischen Demenzrisiko und Exposition gegenüber Benzodiazepinen über mindestens fünf Jahre und stellte fest, dass Benzodiazepine die kognitive Dysfunktion signifikant verstärken können.
Es wurde berichtet, dass die akute und chronische Verabreichung von Benzodiazepinen in vivo zu einer Tau-Hyperphosphorylierung führt (Whittington et al., 2019). Die akute Verabreichung von 25 mg/kg Midazolam bei C57BL/6-Mäusen war mit einem anhaltend signifikanten Anstieg der Tau-Phosphorylierung im Gehirn verbunden, einschließlich AT8 (Ser202/Thr205), CP13, AT180 und Ser199. Die Dauer von pSer199 reichte von 30 min bis 24 h. Der spezifische Mechanismus kann die Herunterregulierung von PP1 sein. 24h chronische Infusion von Midazolam 3mg/kg/h kann zu einer p-Tau-Expression im Hippocampus für 1 Woche führen, einschließlich AT8 und CP13. Die anhaltende beruhigende Wirkung von Midazolam kann die Grundlage für kognitive Beeinträchtigungen sein, die durch langfristige Sedierung in der Intensivumgebung in der klinischen Praxis verursacht werden (Zhang et al., 2017; Spence et al., 2018). Der mutmaßliche Mechanismus ist in Abbildung 3 dargestellt. Eine aktuelle Studie (Liu X. et al., 2022) maß die Gedächtnisfunktion älterer Mäuse unmittelbar und einen Monat nach der intraperitonealen Injektion von Remimazolam. Es wurde festgestellt, dass durch die Verringerung der Expression von PP2B eine einzige intraperitoneale Injektion von Remiazolam das p-Tau an Ser202- und Thr232-Stellen im Kortex älterer Mäuse in kurzer Zeit erhöhen und dadurch die kognitive Funktion älterer Mäuse schädigen könnte. Die langfristige Verabreichung von Remimazolam kann jedoch p-Tau von Ser396 und Thr205 reduzieren, indem sie die Expression von PP2A fördert. Es ist durchaus vorstellbar, dass p-Tau kurzfristig zu einer langfristigen Hochregulierung von PP2A führt, Tau Rückkopplung geben und die Expression von PP2A aktivieren kann und der erhöhte PP2A-Spiegel die Tau-Phosphorylierung und kognitive Beeinträchtigung im Prozess des natürlichen Alterns verzögert. Der mutmaßliche Mechanismus ist in Abbildung 3 dargestellt.
Sowohl klinische als auch grundlegende Studien deuten darauf hin, dass Benzodiazepine kurz- und langfristige kognitive Beeinträchtigungen verschlimmern können. Die kurzfristige Hemmung des neuen Benzodiazepin-Medikaments Remimazolam auf die kognitive Funktion bei älteren Patienten ist jedoch reversibel und kann den Rückgang der kognitiven Funktion langfristig verzögern, was darauf hindeutet, dass es eine bessere Wahl für die Vollnarkose bei älteren Menschen sein könnte (Liu X. et al., 2022). |
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