es gibt nahezu unendlich viele mögliche Targets (Adaptimmune / Immunocore besitzen laut letzten öffentlichen Angaben eine Bibliothek von rund 700 000 ) - beim Partner GSK sind es NY-ESO-1 und PRAME aktuell in der Klinik bzw. Vorbereitung. Ein anderes Antigen in der aktuellen Adaptimmune Pipeline ist AFP. MAGE-A10 steht auch noch in der aktuellen Pipeline ist aber zur Zeit zu Gunsten von MAGE-A4 zurückgestellt und wird vorerst nicht weiter verfolgt. Charakteristisch für diese Ziele der TCR sind Peptide von 9-11 Aminosäuren die zusammen mit der HLA des Patienten (daher aktuell die Restriktion auf HLA-A02) ein eindeutiges Muster auf der Oberfläche der Krebszellen bilden. Da diese MHC-Peptid Kombinationen für ein Zielantigen wie MAGE-A4 oder PRAME nur jeweils einen Bruchteil des entsprechenden Antigens betrachten, gibt es sehr viele mögliche Kombinationen die verschiedene TCR bedingen, die wiederum in der Erkennung unterschiedlich optimiert sein können (und mit dem speziellen Knowhow bei Adaptimmune auch optimiert werden, so dass sie möglichst geringe Spuren des Zielantigens eindeutig erkennen aber keine anderen Epitope auf normalem Gewebe fälschlicherweise).
HiT ist eine neue Adaptimmune Technologie-Platform die diese TCR Fähigkeiten auf die Erkennung von Zielen der Antikörper ausweitet die nicht über HLA sondern direkt auf der Krebszelle vorhanden sind - d.h. es sind spezielle TCR die die gleichen Ziele erkennen wie CAR-T and mABs, aber weiterhin den TCR Signalweg nutzen. Das erste bislang von Adaptimmune offengelegte Ziel is Mesothelin und wird mit einem zweiten bis auf weiteres nicht benanntem Ziel in der Partnerschaft mit Astellas in klinische Studien gebracht werden.
HiT liefert also genauso spezifische TCR die als "SPEAR" (Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor) für Antikörper zu verstehen sind und in eingepflanzt in den Patienten T-Zellen oder zukünftig den patientenunabhängigen T-Zellen (iT-cells - also aus iPSC Stammzellen abgeleitete T-Zellartige Immunzellen) das eigentliche Medikament gegen den Krebs darstellen.
Die Anzahl der sinnvollen Zielantigene - die eindeutig mit Tumoren assoziert sind und gleichzeitig bei vielen Patienten vorkommen (shared antigens) - ist allerdings viel geringer und Adaptimmune / Immunocore hatten vor einigen Jahren weniger als 100 Kandidaten patentiert. Von diesen sind 5 in der GSK Partnerschaft möglich. Die Genentech Partnerschaft bringt 5 zusätzliche TCR die Roche erforscht hat und bei denen Adaptimmune sich eine Option zur 50% Kosten/Gewinnteilung aushandeln konnte. Die Rechte für den Rest liegen gemeinsam bei Adaptimmune und Immunocore.
Der Vorteil von MAGE-A4 (und NY-ESO) als Zielantigen ist, dass sie nicht nur bei einer Art von Tumor vorkommen, sondern bei verschiedensten Krebserkrankungen - daher auch die Basket Studien mit so unterschiedlichen Krebsarten wie Eierstockkrebs und Lungenkrebs - aber leider meist nicht bei jedem Patienten. Aktuell erfolgen die Zulassungen (und die dafür notwendigen Studien) für bestimmte Krebsindikationen, was aber zukünftig umgekehrt werden dürfte: man testet alle Patienten auf HLA und Antigen und kann dann z.B. MAGE-A4 oder NY-ESO TCR T-Zellen oder aber auch Kombinationen von passenden TCR T-Zellen zur Behandlung benutzen. |
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