Scope of repurposed drugs against the potential targets of the latest variants of SARS-CoV-2
Struct Chem. 2022 Aug 3 : 1–24.
doi: 10.1007/s11224-022-02020-z [Epub ahead of print]
Published: 03 August 2022
https://link.springer.com/article/10.1007/s11224-022-02020-z
Zusammenfassung
Der beispiellose Ausbruch des schweren akuten respiratorischen Syndroms (SARS) Coronavirus-2 auf der ganzen Welt hat einen weltweiten Aufruhr bei der Suche nach sofortigen Behandlungsstrategien ausgelöst. Da es kein spezifisches Medikament gab und nur wenige Daten verfügbar waren, rückten alternative Ansätze wie das Repurposing von Medikamenten ins Rampenlicht. Bis heute haben umfangreiche Forschungsarbeiten zur Neupositionierung von Medikamenten zur Identifizierung zahlreicher Medikamente gegen verschiedene wichtige Protein-Zielstrukturen der Coronavirus-Stämme geführt, wobei die Hoffnung besteht, dass die Medikamente gegen die wichtigsten Varianten (Alpha, Beta, Gamma, Delta, Omicron) des Virus wirken. Fortschritte in den Computerwissenschaften haben zu einem verbesserten Umfang des Repurposing mittels Techniken wie strukturbasierten Ansätzen einschließlich molekularem Docking, molekulardynamischen Simulationen und quantitativen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen, netzwerkbasierten Ansätzen und auf künstlicher Intelligenz basierenden Ansätzen mit anderen zentralen maschinellen und Deep-Learning-Algorithmen geführt. In dieser Übersichtsarbeit werden die verschiedenen Ansätze für das Repurposing von Arzneimitteln aus computergestützter biologischer Sicht beleuchtet, wobei verschiedene Wirkmechanismen der Arzneimittel gegen einige der wichtigsten Proteinziele von SARS-CoV-2 vorgestellt werden. Darüber hinaus werden Daten aus klinischen Studien zu potenziellen COVID-19-Medikamenten vorgestellt, wobei der Schwerpunkt auf den wichtigsten SARS-CoV-2-Targets und den strukturellen Auswirkungen von Varianten auf diese Targets liegt. Die Interaktionsmodelle einiger wichtiger neu entwickelter Medikamente wurden ebenfalls erläutert. Darüber hinaus werden die Vor- und Nachteile des Repurposing von Arzneimitteln erörtert, wobei der Schwerpunkt auf dem Umfang und der Anwendung der jüngsten Fortschritte im Repurposing liegt.
Die statischen Bindungsenergien zwischen den Arzneimitteln und den Zielmolekülen, die durch molekulare Docking-Studien ermittelt wurden, werden in Echtzeit dynamisch simuliert, um die Stabilität des Interaktionskomplexes im biologischen Umfeld zu verstehen. Molekulardynamische Simulationen haben sich als eine der zuverlässigsten Strategien beim Repurposing von Arzneimitteln erwiesen. Elfiky [49, 50] wies mit Hilfe von MD-Simulationen nach, dass Setrobuvir, YAK und ID-184 die beste antivirale Aktivität gegen die RNRP (RNA-abhängige RNA-Polymerase) von SARS-CoV-2 aufwiesen, nachdem sie 31 Verbindungen, die sich in klinischen Studien befanden oder deren antivirale Aktivität bekannt war, ausgesucht hatten. In ähnlicher Weise ergaben MD-Simulationen, dass die Stabilität von Lopinavir im Komplex mit der SARS-CoV-2-Hauptprotease unter biologischen Bedingungen am stabilsten ist [51, 52], zusammen mit anderen identifizierten antiviralen Wirkstoffen wie Carfilzomib, Valrubicin, Elbasvir und Eravacyclin.
Dieser Review beleuchtet die verschiedenen bestehenden Medikamente, die für den Einsatz gegen SARS-CoV-2 umfunktioniert wurden, und beleuchtet auch die wichtigen Wirkstoffziele, gegen die diese Medikamente eingesetzt werden: Spike-Glykoproteine, RDRP, Hauptprotease, Papain-ähnliche Protease, Nukleoproteine, nicht-strukturelle Proteine und umhüllte Proteine von SARS-CoV-2.
Der wichtigste Vorteil der Neupositionierung von Medikamenten gegen COVID-19 sind die reduzierten Kosten und die reduzierte Entwicklungszeit, und der Nachteil ist das Fehlen von Sicherheits- / Toxizitätsprofilen über In-vivo-Studien für die Krankheit. Trotzdem hat die Umwidmung ihre Nische mit Fortschritten in allen verwandten interdisziplinären Wissenschaftsbereichen gefunden und fungiert als wichtiger Forschungsweg in der aktuellen Pandemie.
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