auch hier nochmal zu Axxima... eine kleine von mir kommentierte Copy&Paste-Sammlung... für den, den es interessiert ;-)
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Zuerst habe ich gedacht, dass Axxima im eigentlichen Interessensgebiet von GPC, nämlich der Onkologie, nur indirekt aktiv ist, da die Indikation Krebs nur unter ferner liefen aufgeführt ist. So ganz scheint das aber nicht zu sein, da offensichtlich die Medikamentenkandidaten der ersten Generation zwar in erster Linie auf Infektionskrankheiten wie Aids abzielen, die von Axxima entwickelte zweite (sehr viel bessere) Generation der sogenannten Kinasen-Inhibitoren (das ist mit den CDKs auch das Spezialgebiet von GPC... der erste PhaseI Kandidat von GPC soll ja Mitte des Jahres in PhaseI kommen) richtet sich aber angeblich in erster Linie gegen Krebs: das paßt also perfekt zu GPC.
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Für mich gibt es aber auch einige Fragen...
z.B., was ist mit AXD-455 gegen Aids?
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WEST CONSHOHOCKEN, Pa. & MARTINSRIED, Germany--(BW HealthWire)--Sept. 26, 2000--Cytokine PharmaSciences, Inc. (CPSI) and Axxima(R) Pharmaceuticals AG (Axxima) today announced that CPSI has granted Axxima exclusive rights to its experimental drug, CNI-1493, in the field of infectious diseases.
This drug, discovered at The Picower Institute for Medical Research and licensed to CPSI, appears to have both anti-inflammatory and anti-viral properties.
Richard Storm, President and CEO of CPSI stated: " This agreement opens a new field for development of CNI-1493 and combines this novel drug with Axxima's unique insights into the mechanisms by which HIV and other viruses reproduce and thrive. We are pleased to see the efforts of the scientists at The Picower Institute and CPSI begin to bear fruit."
" The development of new classes of anti-viral compounds, with a completely novel mechanism of action, is of paramount importance in the effective treatment of many viral diseases. CNI-1493 has the potential to become one of these innovative, urgently-needed drugs" , said Markus Ewert, President and CEO of Axxima. " This compound inhibits the activity of a specific cellular enzyme required by HIV for propagation. We are extremely excited about the potential of this compound and are confident that it will make a real difference in the battle against HIV" .
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Axxima's Novel Mechanism of Action Drug AXD 455 enters Clinical Trials to fight HIV
Martinsried, Germany – August-09-2001- Axxima Pharmaceuticals AG announced today that it has initiated a clinical trial against HIV with its development compound AXD 455. The combined Phase I/IIa study will be carried out in several AIDS centers in Germany, and will involve more than 40 patients suffering from infections with highly resistant HIV strains.
Axxima’s researchers have discovered a completely novel mode of action for AXD 455 to fight HIV, including multiple resistant strains of this life-threatening virus. " AXD 455 is unique compared to competing anti-HIV therapies, because it targets an intracellular host protein that acts like a fast taxi for the virus, and is essential for its propagation" , said Dorian Bevec, VP of Research at Axxima.
" We are very pleased about AXD 455, which is our first compound to enter clinical development," said Ulrich Elben, VP of Drug Development, and CEO of Axxima. " AXD 455’s completely novel mode of action offers a high potential to provide therapeutic benefits for patients resistant to current treatment, and to substitute for existing therapies."
The AXD 455 compound class was in-licensed from Cytokine Pharma Sciences, Inc., King of Prussia, USA. Axxima holds an exclusive worldwide license to develop, manufacture, and commercialize AXD 455 in the field of infectious diseases.
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AXD455 ist eine neue Substanz, die den Export viraler mRNA (eIF-5A - Inhibitor) hemmt (abstract LB-14). Daten wurden von einer deutschen Gruppe vorgestellt (Axxima Pharma / Universität Erlangen/Nürnberg). Im Reagenzglas habe sich die Substanz als wirksam gegen Wildtyp-HIV als auch HIV mit Resistenzen gegen alle bisher zu-gelassenen Substanzen gezeigt. Erste Phase-I/IIa-Studien sind in Deutschland angelaufen.
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----- Axxima Pharmaceuticals AG ----- Wissenschaft in Unternehmen: 'Firewalls' gegen Viren und Bakterien Von Ulrike Zechbauer Aus Spektrum der Wissenschaft Oktober 2001, Seite 90, Beitragstyp Weitere Rubriken
Fieberhaft sucht die Pharmaindustrie nach neuen Wirkstoffen gegen Infektionskrankheiten. Denn immer häufiger erweisen sich Erreger gegen Antibiotika und antivirale Medikamente als resistent. Selbst neu auf den Markt gebrachte Pharmaka verlieren mitunter schon nach wenigen Monaten ihre Wirkung. Fatale Konsequenz: Die Zahl tödlich verlaufender Infektionen nimmt weltweit wieder zu. Das Martinsrieder Biotech-Unternehmen Axxima Pharmaceuticals AG hat deshalb eine völlig neue Strategie entwickelt: Ein molekulares Schutzschild, die so genannte " Signal Transduction Firewall" , soll verhindern, dass sich Bakterien und Viren in den zellulären Informationsfluss einschalten.
Denn solch ein Krankheitserreger vermehrt sich, indem er die komplizierte Signalkette der Wirtszelle derart manipuliert, dass sie verstärkt bestimmte für ihn notwendige Proteine herstellt und/oder aktiviert. Axxima erforscht derartig veränderte Übertragungswege und sucht sie medikamentös zu blockieren. In vielen Fällen lassen sich nämlich an der Signalübertragung beteiligte Moleküle hemmen, ohne der Zelle zu schaden – sie kann auf andere Signalträger ausweichen. Der große Vorteil dieser Strategie: Resistenzen entwickeln sich nur langsam. Herkömmliche Medikamente blockieren von Bakterien und Viren selbst hergestellte Proteine. Weil die Erreger aber mit hoher Rate mutieren und dabei Gestalt und Aktivität häufig verändern, entstehen gegen diese Medikamente resistente Stämme. Bei der Blockade menschlicher Eiweiße müssen Bakterien und Viren eine völlig neue Überlebens- und Vermehrungsstrategie in der Wirtszelle entwickeln.
Als viel versprechende Molekülklasse für eine gezielte Unterbrechung der Interaktion zwischen Erreger und Molekülen der zellulären Signalübertragung hat das Unternehmen hauptsächlich phosphatübertragende Enzyme, so genannte Proteinkinasen identifiziert. Um die am besten geeigneten Vertreter aufzuspüren, hat Axxima eine Methode entwickelt, bei der sämtliche menschliche Kinasen gesunder Zellen mit denen infizierter Zellen verglichen werden. Von Interesse sind dabei diejenigen Enzyme, deren Aktivität durch den Erreger erhöht wurde. Diese lassen sich mit Hilfe von labortechnischen Verfahren und Software-Systemen herausfinden und beurteilen.
Im Fokus stehen die Viruserkrankungen Aids, Hepatitis B und Hepatitis C, durch Cytomegalie-Viren verursachte Erkrankungen bei Transplantatempfängern, Grippe (Influenza) sowie die bakterielle Tuberkulose. Bei HIV-infizierten Zellen zum Beispiel entpuppte sich eine zelluläre Proteinkinase als geeignetes Zielmolekül für die medikamentöse Blockierung. Nachdem Axxima jedoch eine Reihe von Hemmstoffen in den Martinsrieder Labors umfangreich getestet und den Wirkmechanismus aufgeklärt hatte, stießen die Forscher auf ein noch besser geeignetes Zielmolekül, ein zelluläres Transportprotein, dessen Funktion die Ausfuhr bestimmter Erbinformationen aus dem Zellkern ist. Hat sich ein Mensch mit HIV infiziert, so dringt das Virus in die Zelle ein, gibt seine Erbinformation frei, die dann in den Zellkern transportiert und dort in die zelleigene Erbinformation eingebaut wird. Zur Produktion von neuen Viruspartikeln muss die virale Erbinformation (RNA) im Kern vermehrt und anschließend ins Zellplasma transportiert werden. Dort werden Virusproteine hergestellt und die neuen Viruspartikel zusammengebaut, die anschließend die Zelle verlassen.
Zum Export der viralen Erbinformation aus dem Kern benötigt das Virus sehr viele zelleigene Transportproteine und regt dementsprechend deren Produktion im Zellplasma an. Axxima arbeitet mit einer Substanz namens AXD-455, die verhindern soll, dass die Transportproteine in den Zellkern gelangen – die RNA wird dann nicht mehr ins Zellplasma verfrachtet und die Vermehrung ist gestoppt. AXD-455 blockiert ein spezifisches Protein, das die Transportproteine mit einer Art Passierschein versieht, der die Poren der Kernhülle veranlasst, die Moleküle durchzulassen.
Seit Juni dieses Jahres wird AXD-455, das die Vermehrung aller bisher bekannten resistenten HIV-Stämme hemmen kann, in klinischen Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit getestet. Anfang 2003 will Axxima auch bei Substanzen gegen die durch Cytomegalie-Viren verursachten Infektionskrankheiten sowie Tuberkulose mit klinischen Studien beginnen.
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Das Unternehmen im Profil
Die Axxima Pharmaceuticals AG wurde 1997 von Dr. Axel Ullrich, dem Direktor der Abteilung Molekularbiologie des Max-Planck-Instituts (MPI) für Biochemie, und Dr. Heinrich Kuhn, dem ehemaligen Geschäftsführer der Garching Innovation GmbH, gegründet. Am Hauptsitz in Martinsried bei München sowie in der Tochterfirma ViChem in Budapest sind über sechzig Mitarbeiter beschäftigt. Ende 2003 will das Unternehmen drei Substanzen in klinischen und fünf Substanzen in präklinischen Tests prüfen. Ein Börsengang ist nicht vor diesem Zeitpunkt vorgesehen.
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Die PhaseI/IIa wurde durchgeführt und irgendwann Ende 2002 / Anfang 2003 abgeschlossen. Ergebnisse lassen sich aber nirgendwo finden und das obwohl AXD-455 als sehr aussichtsreich galt. Wenn man mal bei Cytokine PharmaSciences nachließt, so wird dort Axxima nirgendwo mehr erwähnt. Das mit AXD-455 identische CNI-1493, welches bei CPSI unter Semapimod läuft, befindet sich dort in der Präklinik... aber PhaseI Studien sollen damit bereits erfolgreich z.B. gegen Krebs durchgeführt worden sein (wobei Axxima da sicher keinen Zugriff drauf hat, da es keine Infektionskrankheit ist):
Semapimod is a synthetic guanylhydrazone that inhibits: (i) signal transduction pathways by preventing phosphorylation of p38 MAP kinase and JNK; (ii) production of the proinflammatory cytokines TNF-alpha, IL-1, IL-6. MIP-1 alpha, MIP-1 beta; and (iii) production of nitric oxide. These signal transduction pathways and proinflammatory molecules are known to be active in various inflammatory and autoimmune diseases. Semapimod may therefore have widespread applications in these diseases. In animal models semapimod has shown protective activity against a wide variety of conditions, ranging from stroke to inflammatory bowel disease. A Phase I study in cancer patients demonstrated the safety of the compound and confirmed its activity in preventing the synthesis of TNF-alpha in humans. CPSI conducted successful proof-of-principle studies in psoriasis and Crohn’s disease, leading to a decision to undertake Phase II trials in the latter indication. These trials are being conducted in the US, Europe and Israel and are expected to finish in the first half of 2004. CPSI is also conducting a Phase II study in prophylaxis against ERCP-induced pancreatitis at the Academic Medical Center in Amsterdam. This trial will be completed in 2005. CPSI is seeking licensing partners for semapimod in various indications and territories.
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Besitzt GPC vielleicht mit AXD-455 einen möglicherweise wirkungsvollen PhaseII/III-Kandidaten gegen Aids?? Oder ist das Progamm komplett gestoppt? GPC wird es allerdings sicher nicht selbst weiterführen.
Interessant für GPC scheint wohl die sogenannte KinaTor-Technologie von Axxima zu sein:
J Biomol Screen. 2004 Aug;9(5):434-8. Related Articles, Links
Screening assay for the identification of deoxyhypusine synthase inhibitors.
Sommer MN, Bevec D, Klebl B, Flicke B, Holscher K, Freudenreich T, Hauber I, Hauber J, Mett H.
Department of Assay Development and Screening, Axxima Pharmaceuticals AG, Max-Lebsche-Platz 32, D-81377 Munchen, Germany. marc.sommer@axxima.com
The 1st step in the posttranslational hypusine [N(epsilon)-(4-amino-2-hydroxybutyl)lysine] modification of eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A) is catalyzed by deoxyhypusine synthase (DHS). The eIF5A intermediate is subsequently hydroxylated by deoxyhypusine hydroxylase (DHH), thereby converting the eIF5A precursor into a biologically active protein. Depletion of eIF5A causes inhibition of cell growth, and the identification of eIF5A as a cofactor of the HIV Rev protein turns this host protein and therefore DHS into an interesting target for drugs against abnormal cell growth and/or HIV replication. The authors developed a 96-well format DHS assay applicable for the screening of DHS inhibitors. Using this assay, they demonstrate DHS inhibition by AXD455 (Semapimod, CNI-1493). This assay represents a powerful tool for the identification of new DHS inhibitors with potency against cancer and HIV.
PMID: 15296643 [PubMed - in process]
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The KinaTor technology is a proteomics-derived method to identify cellular candidate proteins that bind to a given small molecule. The KinaTor technology represents the ultimate selectivity panel for any ongoing optimization program with distinct kinase targets and can be used to develop highly selective 2nd generation kinase inhibitors. The main discriminating property between 1st and 2nd generation kinase inhibitors is the improved selectivity profile of Axxima's compounds. The ultimate assessment of the selectivity, which has major implications for the safety profile of a clinical candidate, is only amenable by applying Axxima's KinaTor technology. Since protein kinases represent key players in all relevant diseases, Axxima's KinaTor technology can be applied to a variety of indications including cancer, metabolic diseases, and cardiovascular diseases. To maximize this diverse potential, Axxima seeks to partner its KinaTor technology with pharmaceutical and biotech industry partners, to help them generate improved kinase inhibitors relevant to their own therapeutic areas of interest.
und aus www.biocom.de/vbu/VBU-PDFs/Firmen%20A-B/axxima_S.36-37.pdf
Product pipeline Axxima’s product pipeline is a practical example of the Masterkey-driven drug development program concept. The 1st generation Masterkey compounds were closely linked with infectious diseases and resulted in drug candidates for HIV and tuberculosis that are currently being advanced to animal studies. The 2nd generation of Axxima’s product pipeline leverages the existing, already optimized compounds for the fast-track development of drugs for the treatment of cancer diseases.
Also die Übernahme von Axxima könnte sich in Zukunft durchaus auszahlen.
mfg ipollit :-) |