Sechs Mustererkennungsmoleküle (PRMs) sind in der Lage, den Lektinweg im Menschen zu aktivieren, nämlich die drei Kollektine Mannan-bindendes Lektin (MBL), Kollektin -10 und -11 sowie Ficolin -1, -2 und -3 ( 15–17). Diese PRMs sind an die MBL-assoziierten Serinproteasen (MASPs) 1-3 gebunden. MASP-1 und MASP-2 liegen in zymogener Form vor. Bei der Bindung an Kohlenhydratstrukturen oder Acetylgruppeneinheiten, wie sie auf der Oberfläche von Krankheitserregern wie Viren, Pilzen oder Bakterien zu finden sind, kann das Zymogen MASP-1 automatisch aktivieren, MASP-2 spalten und anschließend spaltet MASP-2 die Komplementkomponenten C4 und C2, gefolgt von Bildung der klassischen C3-Konvertase (C4b2b) und nachgeschalteter Komplementaktivierung (18). Obwohl MASP-1 nicht in der Lage ist, C4 zu spalten (19), initiiert es die LP-getriggerte C3-Konvertasebildung, indem es MASP-2 über proteolytische Spaltung aktiviert (20, 21). Frühe Beweise dafür, dass die Aktivierung des Lektinwegs zum Krankheitsverlauf und/oder zu Komplikationen bei COVID-19 beiträgt, wurden von Eriksson und Mitarbeitern geliefert (12). Sie zeigten, dass hohe MBL-Spiegel und in der Folge eine Aktivierung des Lektinwegs mit thromboembolischen Komplikationen bei kritisch kranken COVID-19-Patienten verbunden sind. Aktivierte Blutplättchen und Fibrin, die während thrombotischer Ereignisse erzeugt werden, können MASP-1 und MASP-2 während der Blutgerinnung aktivieren und dadurch eine Thromboseentzündung und eine Aktivierung des Lektinwegs verbinden (22). Während im Lungengewebe von COVID-19-Patienten eine Ablagerung von MASP-2, C4d, C5b-9 und MBL gezeigt wurde, wurden in Patientenseren von SARS-CoV-2-infizierten Personen erhöhte Konzentrationen von Komplementaktivierungsprodukten beobachtet (13, 14, 23). . Obwohl in diesen frühen Studien, die auf eine Beteiligung des Lektinwegs an der Pathophysiologie von COVID-19 hindeuten, nur eine kleine Anzahl von Patienten untersucht wurde, haben Rambaldi et al. nutzten den Lektinweg-Inhibitor Narsoplimab zur Behandlung von COVID-19 und konnten bei insgesamt sechs behandelten Patienten eine Erholung nach Antikörperverabreichung zeigen (24). Aliet al. zeigten, dass MBL zusammen mit anderen Erkennungsmolekülen des Komplement-LP an Spike- (S) und Nukleokapsid- (N) Proteine von SARS-CoV-2 binden kann, und zeigten eine LP-vermittelte Ablagerung von C3b- und C4b-Molekülen auf SARS-CoV -2 Proteine in vitro (25). Im Gegensatz dazu konnten Stravalaci und Kollegen nur die Bindung von MBL an SARS-CoV-2-Spikes verifizieren, während andere PRMs des Lektinwegs nicht an die viralen Proteine binden (26). Obwohl diese Ergebnisse auf eine Aktivierung des Lektinwegs hindeuten, sind die genauen Mechanismen, die seiner Rolle in der Pathophysiologie von COVID-19 zugrunde liegen, immer noch nicht vollständig verstanden. Insbesondere der Einfluss genetischer Variationen von MBL2 wurde nie auf die Bindung von MBL an SARS-CoV-2-Komponenten untersucht.
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1162171/full |
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