Bei der weiteren Charakterisierung haben wir festgestellt, dass Toripalimab molekular und funktionell von Pembrolizumab unterschieden wird, einem Anti-PD-1 mAb, das zuvor zur Behandlung eines breiten Spektrums von Tumoren zugelassen ist. Toripalimab, das die FG-Schleife von PD-1 bindet, hat eine 12-mal höhere Bindungsaffinität zu PD-1 als Pembrolizumab und fördert signifikant mehr Th1- und Myeloid-abgeleitete entzündliche Zytokinreaktionen in gesunden menschlichen PBMCs in vitro.
In einem Ex-vivo-System, das dissoziierte Tumorzellen von behandlungsnaiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebspatienten einsetzt, induzierte Toripalimab mehrere einzigartige Gene in IFN-γ- und Immunzellwegen, zeigte unterschiedliche Aktivierungskinetik und eine deutlich verbesserte IFN-γ-Signatur. Darüber hinaus induzierte die Bindung von Toripalimab an PD-1 niedrigere Spiegel der SHP1- und SHP2-Rekrutierung, die negativen Regulatoren der T-Zell-Aktivierung, in Jurkat-T-Zellen, die PD-1 ektopisch exprimieren. Zusammengenommen zeigen diese Daten, dass Toripalimab ein potenter Anti-PD-1-Antikörper mit hoher Affinitäts-PD-1-Bindung, starken funktionellen Eigenschaften und nachgewiesener klinischer Aktivität ist, die seine fortgesetzte klinische Untersuchung bei mehreren Krebsarten fördern.
Diskussion:
Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen die molekularen und funktionellen Eigenschaften von Toripalimab und die post-hoc-klinische Beobachtung von Toripalimab in Kombination mit Chemotherapie. Die Antikörper-Affinität ist eine der Schlüsseleigenschaften, die die Wirksamkeit therapeutischer Antikörper beeinflussen, und beim Vergleich der Bindungsaffinitäten zeigt Toripalimab eine höhere Bindungsaffinität mit einer langsameren Dissoziationsratenkonstante (Off-Rate) als Pembrolizumab. Es wurde gezeigt, dass eine höhere Bindungsaffinität die Wirksamkeit von antagonistischen Antikörpern bei der Blockierung der Ligandenbindung und der zellulären Signalisierung verbessert [31]. Zusätzlich zu seiner höheren Bindungsaffinität zu PD-1 unterscheidet sich Toripalimab von Pembrolizumab in seinen unterschiedlichen Bindungsstellen auf PD-1 an der FG-Schleife [28]. Die FG-Schleife von PD-1 ist eine entscheidende Bindungsstelle für ihre Interaktionen mit PD-L1 und ein "Hot Spot" für die PD-1/PD-L1-Blockade [32]. Für die T-Zell-Aktivierung ist eine stabile Synapsenbildung bei der T-Zell-APC-Konjugation erforderlich und wird durch die Akkumulation von PD-1 an der immunologischen Synapse reguliert [33, 34]. Wir vermuten, dass für weitere Studien, die weiter untersucht werden sollen, die einzigartige Epitopbindung, die höhere Bindungsaffinität und die langsamere Dissoziationsrate von Toripalimab eine verlängerte Hemmung der PD-1-Interaktion mit seinen Liganden erleichtern können, wodurch seine Akkumulation an der Synapse verhindert wird, was zu einer größeren T-Zell-Aktivierung führt.
https://link.springer.com/article/10.1007/s00262-024-03635-3
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