"Medigene präsentiert Fortschritte zur KRAS-Bibliothek und der UniTope- und TraCR-Technologie bei ESMO 2024
Planegg/Martinsried (pta004/14.09.2024/13:30 UTC+2)
https://medigene.de/...r-unitope-und-tracr-technologie-bei-esmo-2024/
Die Medigene AG (Medigene oder das “Unternehmen”, FWB: MDG1, Prime Standard) ein onkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Rezeptor (TCR)-gesteuerten Immuntherapien für die Behandlung von Krebs spezialisiert, präsentierte auf dem ESMO-Kongress 2024, der vom 13. bis 17. September 2024 in Barcelona stattfand, Updates für seine T-Zell-Rezeptor (TCR)-Bibliothek, die auf Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) abzielt, und hob außerdem die Fortschritte seiner UniTope- und TraCR-Technologie hervor, die als universelles System zum Markieren und Lokalisieren rekombinanter TCRs (rTCRs) in verschiedenen Modalitäten dient, einschließlich T-Zell-Rezeptor-modifizierter T-Zell (TCR-T)-Therapien.
Die vorgestellten Poster “Advancing a multi-dimension KRAS mutation-specific T cell receptor (TCR) library with a 3S TCR targeting the G12D mutation to address large global patient populations” und “UniTope & TraCR – Universal tagging and tracking system for TCR-T cells integrated directly in the TCR constant region” sind nach der Konferenz auf der Website von Medigene verfügbar: https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/
“Wir freuen uns über unsere wachsende Bibliothek von mKRAS-spezifischen rTCRs, die auf verschiedene Mutationen und HLA-Allotypen abzielen, um Therapieoptionen zu erweitern und die Ergebnisse für Patienten mit schwer zu behandelnden soliden Tumoren zu verbessern”, sagte Dolores Schendel, CSO der Medigene AG. “Unser führender KRAS G12D-Kandidat, der durch das kostimulatorische Switch-Protein (CSP) PD1-41BB verstärkt wird, hat eine sehr vielversprechende T-Zell-Funktionalität gezeigt. Durch die Überwindung der Herausforderungen der Tumormikroumgebung, die die Wirksamkeit von TCR-T-Therapien bisher behindert haben, sind wir zuversichtlich, dass dieses Programm die beste Wirksamkeit und Sicherheit seiner Klasse bieten könnte. Wir erweitern unsere TCR-Bibliothek und integrieren auch neue firmeneigene Technologien in unsere End-to-End (E2E)-Plattform, darunter UniTope & TraCR, ein universelles Detektionssystem für alle rTCR in verschiedenen Modalitäten wie TCR-T-Therapien, TCR-gesteuerte T-Zell-Engager-Therapien und TCR-Therapien mit natürlichen Killerzellen. Die direkte Integration des UniTope-Tags garantiert eine 100-prozentige Ko-expression eines eindeutigen Erkennungsmerkmals in der rTCR- Sequenz und stellt einen erheblichen Fortschritt gegenüber den derzeitigen Methoden zum Nachweis von rTCRs in TCR-gesteuerten Therapien dar. UniTope und TraCR werden uns helfen, die Qualitätskontrolle zu vereinheitlichen und präzise Daten zur Bestimmung der richtigen Arzneimitteldosierung für TCR-T-Therapien zu liefern.”
Advancing a multi-dimension KRAS mutation-specific T cell receptor (TCR) library with a 3S TCR targeting the G12D mutation to address large global patient populations
Die ersten vorgestellten Daten zeigten die jüngsten Fortschritte bei der Erweiterung der KRAS-Bibliothek über die firmeneigene E2E-Plattform von Medigene, die einen Hochdurchsatz-Ansatz zur Entwicklung von TCRs mit optimaler Affinität des mKRAS G12D Neoantigen im Kontext von HLA-A*11 verwendet haben. Weitere In-vitro-Studien charakterisierten den führenden TCR-Kandidaten in Bezug auf Spezifität, Sensitivität und Sicherheit (3S) bei gleichzeitiger Inkorporation des PD1-41BB-CSP. TCR-exprimierende T-Zellen zeigten bei Stimulation durch mKRAS G12D-positive Tumorzellen eine erhöhte Freisetzung von Interferon gamma (IFNγ). Ein verringertes Überleben von Krebszellen wurde beobachtet, wenn mKRAS G12D-positive Tumorzelllinien verschiedener Herkunft T-Zellen ausgesetzt wurden, die sowohl das rTCR mKRAS G12D-HLA-A*11 als auch PD1-41BB CSP aufwiesen. Diese Wirkungen waren spezifisch für mKRAS G12D und hatten keine Auswirkungen auf Wildtyp-KRAS-Zellen. Der TCR wies ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil auf und zeigte keine unerwünschte, sogenannte Off-target-Toxizität bei einer Vielzahl von gesunden Zelltypen. Schließlich zeigten In-vitro-Daten, dass die Koexpression von PD1-41BB CSP zielgerichtet die Funktion der T-Zellen in Abhängigkeit des rTCR verstärkte und aufrechterhielt, und eine Aktivierung nur auftrat, wenn der spezifische Peptid-HLA-Komplex auf den Zielzellen vorhanden war, und nicht durch PD-L1-Expression allein.
UniTope & TraCR – Universal tagging and tracking system for TCR-T cells integrated directly in the TCR constant region
Auf dem zweiten Poster wurde die kürzlich eingeführte universelle TCR-Tagging- und Tracking-Kombinationstechnologie UniTope & TraCR des Unternehmens vorgestellt. Durch bioinformatisches Abgleichen von T-Zell-Rezeptor-Beta-Variablen-Sequenzen konnte ein Peptid mit sechs Aminosäuren (UniTope) ermittelt werden, das in natürlichen TCR-Beta-Ketten nicht vorkommt, und eine geringe Immunogenität aufweist. Parallel dazu wurde ein Antikörper entwickelt, der spezifisch gegen dieses kurze Aminosäurepeptid gerichtet ist (TraCR). Weitere In-vitro-Experimente zeigten, dass TCR-T-Zellen, die die UniTope-Sequenz enthielten, ähnliche Wirkungen zeigten wie TCR-T-Zellen ohne die UniTope-Sequenz. Die Integration der UniTope-Sequenz in einen rTCR gewährleistete eine 100-prozentige Koexpression des Tags und stellt einen bedeutenden Fortschritt gegenüber den derzeitigen Methoden zum Nachweis von rTCRs in TCR-gesteuerten Arzneimitteln dar.
In-vitro-Studien bestätigten weiter, dass die Integration von UniTope die Expression oder Funktionalität der rTCRs nicht veränderte. Darüber hinaus bestätigten Sicherheitsanalysen, dass UniTope-modifizierte rTCR das gleiche hohe Sicherheitsprofil aufwiesen wie nicht-modifizierte rTCR in Bezug auf die fehlende Erkennung und Abtötung von 16 gesunden Zelltypen."
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