Maßgeschneidertes Genmedikament heilt Ebola bei Makaken
Donnerstag, 23. April 2015
Ebola-Virus /dpa
Galveston – Ein experimenteller Wirkstoff, der innerhalb kurzer Zeit auf genetische Veränderungen von Viren angepasst werden kann, hat in einer präklinischen Studie in Nature (2015; doi: 10.1038/nature14442) drei am Ebola-Fieber erkrankte Rhesus-Affen vor dem sicheren Tod bewahrt. Die Studie zeigt, dass „Small interfering RNA“ (siRNA) ein effektives und rasch adaptierbares Therapieprinzip sind.
Das von einer kanadischen Firma entwickelte Mittel ist der Natur abgeschaut. Pflanzen und viele Einzeller, aber auch einfache Tiere wehren sich gegen den Virusbefall mit Hilfe kurzer RNA-Moleküle. Die Sequenz dieser siRNA ist komplementär zu den Erregergenen. Die Anlagerung der siRNA an ein Erregergen verhindert die Umsetzung in Proteine und stoppt dadurch die Virusvermehrung. siRNA können heute problemlos mit Sequenziermaschinen hergestellt werden.
Um sie bei höheren Organismen therapeutisch nutzen zu können, müssen die etwa 25 Basenpaare langen RNA-Moleküle jedoch sicher in die infizierten Zellen transportiert werden. Die Wissenschaftler von Tekmira Pharmaceuticals aus Burnaby in British Columbia haben hierfür Lipid-Nanopartikel (LNP) entwickelt, in denen die siRNA verpackt werden, was einen Abbau der siRNA im Blut verhindert.
Eigentlich beschäftigte sich Tekmira mit der Entwicklung von neuen Medikamenten zur Behandlung der Hepatitis B. Die Forscher hatten jedoch auch eine siRNA gegen ein Ebola-Virus synthetisiert, die seit Januar 2014 - noch bevor die Dramatik der Epidemie in Westafrika erkannt wurde - in einer Phase I-Studie an gesunden Probanden getestet wurde. Die Studie wurde jedoch im Juli von der US-Arzneibehörde FDA gestoppt, nachdem es bei einigen Probanden zu grippeähnlichen Reaktionen gekommen war.
Im August änderte die FDA angesichts der Epidemie ihre Ansicht. Sie erlaubt seither den Einsatz in Notfällen. Zusammen mit ZMapp, Brincidofovir und Favipiravir wurden die siEbola LNP (als TKM-Ebola) vereinzelt bei Patienten eingesetzt, ohne dass sich daraus eine Evidenz für seine Wirkung ableiten ließe. Zum Einsatz kamen zunächst siRNA, die auf einen Ebola-Stamm zugeschnitten waren, der 1995 in Tigris in Zaire isoliert wurde. Seither hat sich das Ebola-Virus genetisch verändert und es ist unklar, ob die alten Mittel noch wirken.
zum Thema
Abstract der Studie in Nature
Pressemitteilung der University of Texas Medical Branch at Galveston
Pressemitteilung des Herstellers
ISARIC
Deutsches Ärzteblatt print
Ebola: „Die letzte Meile ist die schwierigste“
aerzteblatt.de
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Die siRNA-Technologie erlaubt jedoch eine rasche Anpassung an Veränderungen des Virus. Nach Angaben des Herstellers ist sie innerhalb von acht Wochen möglich. Als Blaupause für die jüngste dritte Version diente eine im Oktober letzten Jahres im New England Journal of Medicine veröffentlichte Gensequenz des Makona-Stamms, der die aktuelle Epidemie in Westafrika trägt (NEJM 2014; 371:1418-1425). Ein halbes Jahr später liegen erste Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien vor. Sie wurden unter der Leitung von Thomas Geisbert, einen renommierten Ebola-Experten von der Universität von Texas in Galveston, durchgeführt.
Die Forscher infizierten sechs Makaken. Drei Tiere blieben unbehandelt und starben erwartungsgemäß an den Folgen des Ebola-Fiebers. Die drei anderen Tiere erhielten 72 Stunden nach der Infektion ihre erste Behandlung mit 0,5 mg/kg siEbola-3 LNP. Weitere Infusionen folgten an den Tagen 4, 5, 6, 7, 8 und 9. Alle drei Tiere überlebten die Ebola-Infektion, obwohl sie bereits Hinweise auf eine fortgeschrittene Erkrankung hatten mit einer Störung des Blutbildes (Leukozytose), erhöhten Laborwerten (Anstieg von CRP und Leberwerten) und Hinweisen auf eine vermehrte Blutgerinnung (Thrombozytopenie, Anstieg von Fibrinogen).
Ein Organversagen von Leber und Nieren, das bei den nicht behandelten Tieren nach acht Tagen zum Tode führte, trat jedoch nicht auf. Die Viren, die sich bei den nicht-behandelten Tieren in allen Geweben verbreitet hatten, waren bei den behandelten Tieren auf Lymphknoten und Milz beschränkt.
Der Wirkstoff wird als TKM-Ebola-Guinea derzeit in einer klinischen Phase II-Studie in Sierra Leone an Ebola-Patienten klinisch getestet. Erste Ergebnisse werden für die zweite Jahreshälfte 2015 erwartet. Die Studie wird von der Universität Oxford zusammen mit dem International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium (ISARIC) und Fördergeldern des Wellcome Trust durchgeführt. © rme/aerzteblatt.de
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