http://www.78steps.com/lymph-nodes/cptcl.html
und der Googleübersetzer dazu
Die molekularen Eigenschaften von Camptothecin (CPT) sind durch den pH-abhängiges Gleichgewicht zwischen dem Lacton und der Carboxylatform bestimmt. Die Lacton ist kaum löslich in Wasser und es ist nur bei niedrigen pH-Wert stabil. Bei physiologischen pH-Wert und höher, überwiegt das Carboxylat. In EndoTAG ® -2, wird CPT in der Lipid-gebundenen Form, eine neue Art von CPT Medikament mit günstigen molekularen und pharmakologischen Eigenschaften verwendet. Abkürzungen: CPT, Camptothecin, CL, kationische Lipid.
Form und auf der Suche nach Mitteln zur Verabreichung der Verbindung in dieser Form ohne Schwierigkeiten (65). In einer großen Anzahl von Studien, haben chemische Modifikation des verabreichten Arzneimittels und Prodrug-Ansätze verfolgt worden, um CPT Lactone in einer injizierbaren Form zu erhalten. Dies hat für die beiden Komponenten, die auf dem Markt sind realisiert worden, sowohl CPT-Derivate Topotecan (Hycamtin1, Glaxo Smith Kline) und Irinotecan (mitentwickelt und lanciert von Yakult, Japan, und Rhone-Poulenc Rorer, jetzt Sanofi_Aventis, Frankreich und Pharmacia, jetzt Pfizer, USA). Außerdem haben Liposomen zur Stabilisierung CPT und Derivate davon in der Lactonform, entweder durch Einkapselung in saurer Umgebung oder durch Einbetten des Arzneimittels in Lipid-Doppelschichten aus bestimmten Phospholipiden.
Für die Entwicklung von EndoTAG1-2 wurde eine Strategie verfolgt, dass es entgegen der Entwicklung in den letzten 30 Jahren, weil es über die Verwendung des Carboxylat-Form und nicht auf das Lacton Form eines CPT Medikament stützt. Anstatt zu versuchen, das Gleichgewicht zwischen dem Lacton und der Carboxylatgruppe, wie in den Ansätzen für CPT Arzneimittelentwicklung so weit (Abb. 8, linke Seite), einen dritten, neuen CPT-Einheit gebildet ist steuern. Das CPT-Carboxylat bindet durch nichtkovalente Wechselwirkungen zu einem CL (Abb. 8, rechts) und damit eines neuen Komplexes mit veränderten Eigenschaften erhalten. Im Gegensatz zu der CPT-carboxylat, das wasserlöslich ist, und der CPT-lacton, die hydrophob ist, weist der Lipid-komplexierten CPT amphiphilen Eigenschaften und eine hohe Verteilungskoeffizienten in der Membran. Mit dieser neuen Verbindung, eine zentrale Herausforderung in der Medikamentenentwicklung CPT-, die widersprüchlichen Anforderungen von Transport zum Zielgewebe und Permeation durch die Zellmembran-gelöst worden zu erfüllen. Ein Grund für die geringe Wirksamkeit und das Auftreten von Nebenreaktionen mit
CPT im wasserlösliche (injizierbare) Carboxylatform kann sein, dass, als negativ geladenes Molekül, das eine sehr geringe Durchlässigkeit über den (negativ geladene) Zielzelle Membran hat. CPT in ihrer Lactonform neutral ist und daher die Energiebarriere für die Permeation viel geringer ist. Aufgrund seiner schlechten Löslichkeit in Wasser, wird Transport in die Target-Membran behindert. Interessanterweise waren die Nebenwirkungen von CPT-carboxylat insbesondere in Organen mit niedrigem pH-Wert beobachtet. Bildung des Lactons und nachfolgende erleichtert die Aufnahme von CPT in diesen Organen aufgetreten sein könnten.
Mit CL-komplexierten CPT Liposomen können mit hohen Wirkstoffkonzentrationen Last erzeugt wird, während der Herstellungsprozess sehr erleichtert werden kann. Auf der Grundlage dieser molekularen Zusammenhänge, wurde eine spezielle Bauunterlagen für EndoTAG ® -2 entwickelt. Lipid-Zusammensetzung, das Verfahren der Herstellung von Liposomen, und der Weg, um lange Haltbarkeit zu erzielen sind verabschiedet worden.
Starke Antitumor-Aktivität konnte für EndoTAG ® -2 nachgewiesen werden. In mehreren Tiermodellen, verursacht intravenöser Verabreichung von EndoTAG ® -2 bemerkenswerte Hemmung des Tumorwachstums oder sogar vollständige Rückbildung des Tumors. Im Gegensatz zur Behandlung mit dem Medikament frei CPT hatte EndoTAG ® -2 starke und rasche Auswirkungen auf das Gefäßsystem des Tumors, was Tumor Endothelzellapoptose auch nach einmaliger Behandlung (66) und starke Reduktion der Tumor Gefäßdichte (67). |
Thread abonnieren
