Drug trial was not done by the book
Nigel Hawkes, London

The Times
The Australian

DRUG trials that left six healthy volunteers fighting for their lives in Britain did not conform to best medical practice.

Doctors expressed concern that all six were given the same dose of the experimental auto-immune drug TGN1412 at the same time. According to the standard medical text, trials of this sort should avoid giving all the doses simultaneously.

The Textbook of Pharmaceutical Medicine specifically warns that such practices can be " very difficult to manage" and " put subjects at unnecessary risk" .

Britain's Medical and Healthcare Products Regulatory Agency was yesterday urgently investigating what went wrong in the trials, as families kept up a vigil at the patients' bedsides.

It is trying to determine whether it was a fault in production, contamination or more likely an intrinsic problem with the drug itself.

Lawyers have been instructed on behalf of at least one of the victims. All six remained in care at Northwick Park Hospital, northwest London. Two were said to be in a critical condition and the other four were serious, but showing signs of improvement.

Relatives met doctors and staff from the two companies involved, German biotech company, TeGenero, and Parexel, the contract company that was conducting the trial.

The triallists were to be paid pound stg. 2330 ($5526) to take the drug and spend three nights in hospital, followed by 11 return check-ups.

One of two trial volunteers who escaped unscathed after being given a placebo described the horror as the drugs began to have their effect on the other six men, who " went down like dominoes" .

" First they began tearing their shirts off complaining of fever, then some screamed out that their heads felt like they were going to explode," Raste Khan, 23, said.

" It (the hospital ward) was like a vomiting bath, everyone was seriously vomiting. The nurses had big black bin liners for them to vomit in."

Chief scientific officer at drug company TeGenero Thomas Hanke said the company had apologised to the families.

" They were shocked, devastated," he said. " The investigation must proceed as quickly as possible into the testing of a new medicine, which showed no signs of any safety problems in previous testing. Our thoughts are with the patients and the families."

Representatives of Paraxels have reportedly sent samples to the US as part of a desperate worldwide search for an antidote.

The trial protocol had been agreed with the MHPRA and was carried out " according to strict ethical and regulatory requirements" , according to Parexel.

The MHPRA refused to give precise details, citing commercial confidentiality, and questions to Parexel went unanswered. But TeGenero confirmed all six volunteers had been given scaled doses of the drug according to their body weight.

The tragedy, experts said, should result in a fundamental review into the way future trials are carried out.

Professor Sheila Bird, from the Medical Research Council's Biostatistics Unit at Cambridge, said: " It is very unusual to have a tragedy in one volunteer in a trial like this, far less to have all six involved."

That could have been avoided, she said, if at the start of the trial only one of the volunteers had been given the drug.

All were healthy young men who had volunteered for the first human trials of a new arthritis drug, developed in Germany.

Professor Bird, citing the recommendations made in The Textbook of Pharmaceutical Medicine, a standard work on the subject, suggested that the trial would have been better to test two or three volunteers on day one, before the remaining volunteers were given their dose.

But Chris Springall of Covance Clinical Research, a company based in Yorkshire that carries out drug trials, said the practice by which the whole group was given a dose at the same time was normal in the industry. It was not considered risky because side-effects were so extremely rare.
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Wie war das mit den Vorschriften?

Grüße
ecki

Forschung

Studien-Opfer wussten nichts von den Risiken

Das US-Unternehmen Parexel hat die Testpersonen vor der tragisch fehlgeschlagenen Arzneimittelstudie in London nicht ausreichend über die Risiken des Versuchs aufgeklärt. Das sagen Ethikexperten, denen vertraulichen Dokumente der Studie zur Verfügung gestellt wurden.

 Ein Mitarbeiter des Pharmakonzerns Boehringer Ingelheim überwacht die Wirkstoffherstellung

Vergangenen Monat waren in London sechs Männer nach der Einnahme eines Antikörpers der deutschen Biotechnologie-Firma Tegenero schwer erkrankt. Sie waren die ersten Menschen, an denen der Wirkstoff getestet wurde. Das Mittel war zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen wie multipler Sklerose und rheumatoider Arthritis und zum Einsatz bei bestimmten Leukämien entwickelt worden. Die britischen Behörden ermitteln derzeit gegen Parexel und Tegenero.

"Sie haben den Grad an Ungewissheit, den ein erster Versuch am Menschen mit sich bringt, nicht angemessen offen gelegt", sagte Michael Goodyear, ein kanadischer Krebsarzt und Forschungsethiker. "Die Risiken waren wohl bekannt. In dem Zustimmungsformular sind sie nicht dargelegt." Goodyear und zwei weitere Experten für ärztliche Ethik haben das Formular der Studie, in dem die Risiken erklärt werden, bewertet. "Mit Beschönigungen haben sie die ernsthaftesten Risiken vertuscht", sagt Arthur Caplan, der das Zentrum für Bioethik an der University of Pennsylvania in Philadelphia leitet.

Geld als Druckmittel

ZUM THEMA

• Auch Fehlschläge sind Ergebnisse (http://www.ftd.de/forschung/60798.html)
• Medikamententest im Eilverfahren (http://www.ftd.de/forschung/59125.html)
• Im Kampf gegen den Blindgänger (http://www.ftd.de/forschung/59060.html)
• Arzneitests enden im Fiasko (http://www.ftd.de/forschung/57144.html)

Die Klinik, in der die Tests stattfanden (Foto: dpa)

Pharma-Test-Fiasko: Mögliche Ursache gefunden

Experten haben einen Monat nach den lebensbedrohlichen Pharma-Tests an sechs Briten eine Theorie für die Ursache der verheerenden Folgen. Die Männer hatten Zusammenbrüche erlitten, als ihnen der Antikörper TGN 1412 verabreicht wurde. Körperteile schwollen an - und einer der Männer fiel ins Koma.

Die Ursache des plötzlichen Organversagens war ein so genannter "Zytokinsturm". Eiweißstoffe, die Entzündungsreaktionen hervorrufen, wurden massenhaft ausgeschüttet und führten zu Fehlfunktionen der Organe. Da der gleiche Antikörper bei Tierversuchen mit Makaken kaum Nebenwirkungen ausgelöst hatte, war der Test auch bei den sechs Menschen durchgeführt worden, wie das Fachmagazin "Nature" berichtet.

Forscher seien nun der Meinung, dass der "Schwanz" des Y-förmigen Antikörpers TGN 1412 den Zytokinsturm ausgelöst haben könnte. Dieser Teil unterscheidet sich bei Mensch und Affe. Es könnte eine Überreaktion des Immunsystems auf den Y-"Schwanz" gegeben haben, so die Theorie. Thomas Hünig, ein Mitbegründer des Antikörper-Herstellers, bestätigte gegenüber "Nature", dass dies eine mögliche Erklärung sei.

Die inneren Organe der sechs Probanden hatten innerhalb einer Stunde nach Einnahme des Test-Medikaments versagt. Fünf der Männer haben mittlerweile das Krankenhaus verlassen können. Der sechste konnte von der Intensivstation verlegt werden.

(N24.de, Netzeitung)

Nachrichten · Medizin

Konsequenzen aus dem Studiendesaster um TeGenero-Antikörper

Freitag, 5. Mai 2006

Langen - Die schweren Komplikationen, zu denen es während der Phase-I-Studie des monoklonalen Antikörpers TGN1412 gekommen ist, werden vermutlich Konsequenzen haben. Vertreter des Paul-Ehrlich-Instituts (PEI) fordern in Nature Biotechnology (Maiausgabe) zusätzliche präklinische Studien, die allerdings auf besonders risikoreiche („high-risk“) Produkte beschränkt werden sollen. Im New England Journal of Medicine wird eine Registrierung der Studien in Datenbanken angeregt.

Nach den Angaben von PEI-Leiter Johannes Löwer und Mitarbeitern ist es mehr oder weniger Zufall, dass die Studie zum Antikörper TGN1412, die den ersten sechs Teilnehmern fast das Leben gekostet hätte, nicht in Deutschland durchgeführt wurde. Der Hersteller, das Würzburger Start-Up-Unternehmen TeGenero, hatte nämlich nicht nur bei der britischen Medicines and HealthCare Products Regulatory Agency (MHRA), sondern auch beim PEI einen Antrag gestellt. Die Zustimmung der MHRA traf allerdings drei Wochen früher ein als aus Langen, weshalb die Firma grünes Licht für den Studienbeginn in London gegeben hatte. 

Ähnliche Anträge werden die beiden Zulassungsbehörden auch in Zukunft bearbeiten müssen, denn neben den 15 derzeit zugelassenen oder kurz vor der Einführung stehenden monoklonalen Antikörper befinden sich laut PEI noch 150 weitere monoklonale Antikörper in der Entwicklung.

Über die Regeln, die für die präklinische und klinische Entwicklung dieser monoklonalen Antikörper gelten sollten, müsse jetzt nachgedacht werden. Das Paul-Ehrlich-Institut möchte nach eigener Angabe mit seiner Veröffentlichung eine Diskussion zwischen Industrievertretern, Forschern und den für die Genehmigung zuständigen Behörden anregen. Es gelte Wege zu finden, die einerseits erlauben, das enorme therapeutische Potenzial der Produktgruppe der monoklonalen Antikörper weiter zu entwickeln und andererseits das Risiko für Personen, die an einer klinischen Studie teilnehmen, auf das geringste mögliche Maß zu reduzieren.

Zunächst schlägt das PEI vor, besonders risikoreiche von weniger risikoreichen Produkten zu trennen. Dafür werden drei Kriterien vorgeschlagen: Als hochrisikoreich sollten monoklonale Antikörper gelten, die einen neuen Wirkungsmechanismus haben (Kriterium 1), für dessen Angriffsziel im Körper es kein Tiermodell gebe (Kriterium 2) und die sich von ihrer Struktur her von den bereits getesteten monoklonalen Antikörpern unterscheiden (Kriterium 3). Für diese („high-risk“) Produkte schlägt das PEI eine erweiterte präklinische Entwicklung vor. Das können zusätzliche Experimente an Zellkulturen, aber auch weitere tierexperimentelle Studien sein. Außerdem fordert das PEI den Verzicht auf ein Kohorten-Design bei der Phase-I-Studie.

Das Design der TGN1412-Studie hatte vorgesehen, dass nacheinander mehrere Kohorten aus je 8 Probanden mit dem monoklonalen Antikörper exponiert werden. Jeweils sechs sollten den Antikörper, die anderen beiden ein Placebo erhalten. Die Studie musste nach der ersten Kohorten abgebrochen werden, weil ein „cytokine release syndrome“ bei allen sechs Teilnehmern ein schweres Multiorganversagen ausgelöst hatte. In Zukunft dürfte in jeder Kohorte zunächst nur ein Patient nach dem anderen exponiert werden.

Diese Forderung stellt auch Alastair Wood von der Vanderbild Universität in Nashville (NEJM 2006: 354: 1869-1781). Wood geht jedoch noch weiter. Was wäre, wenn sich später herausstellen sollte, dass eine andere der zahllosen kleinen Start-Up-Firmen zu einem früheren Zeitpunkt einen ähnlichen monoklonale Antikörper TGN1412 getestet hätte (wofür es keinen Hinweis gibt). Dann hätte die TGN1412-Studie niemals beginnen dürfen. Um einen solchen Fall zu verhindern, müssten alle Studien in einem zentralen Register erfasst werden. Diese ethische Forderung ist nach Wood höher zu bewerten als die Bedenken der Hersteller, die  – wie TeGenero – ihre präklinischen Daten vollständig unter Verschluss halten.

Diese Datenbank sollte dann zumindest für die Zulassungsbehörden einsehbar sein. Mit dem Beginn der klinischen Studien sollten die Protokolle in einer öffentlich zugänglichen Datenbank wie ClinicalTrials.gov veröffentlicht werden. Dass die Daten der TGN1412-Studie nach dem Desaster von der MHRA zunächst noch unter Verschluss gehalten wurden, hält Wood nicht für angemessen. Die MHRA hatte die Einzelheiten der Studie erst am 5. April veröffentlicht, drei Wochen nach dem Beginn und gleichzeitigen Ende der Studie. /rme

06. August 2006	Druckversion | Versenden | Leserbrief

London - Die Ärzte hätten dem 35-jährigen David Oakley die Diagnose Lymphdrüsenkrebs im Frühstadium mitgeteilt, berichtete die britische Zeitung "Mail on Sunday". Er gehört zu jenen sechs Männern, die im März gegen Bezahlung an einem Medikamententest teilgenommen hatten, den die auf solche Tests spezialisierte US-Firma Parexel International durchgeführt hatte. Nach Einnahme des in Deutschland entwickelten Medikaments versagten den Männern mehrere Organe, so dass sie auf der Intensivstation behandelt werden mussten. Zwei von ihnen schwebten tagelang in Lebensgefahr.

Oakley erklärte, es bestehe die Gefahr, dass er unter anderem an der degenerativen Erkrankung des zentralen Nervensystems, Multiple Sklerose, sowie an Lupus und rheumatischer Arthritis erkranke. Lupus erythematodes ist eine Erkrankung, bei der sich das Immunsystem gegen das körpereigene Bindegewebe richtet und dadurch Organe zerstört.

Oakley sagte dem Blatt, er leide an einer "aggressiven" Krebsform. "Es ist sehr erschreckend. Ich versuche, mich nicht zu sehr von dem Gedanken herunterziehen lassen, dass ich Chemotherapie machen muss oder vielleicht sterben muss", sagte Oakley. Seine Freundin und er hätten nach der Hochzeit Kinder kriegen wollen, doch das gehe jetzt nicht mehr. Mit dem Geld für die Teilnahme an dem Arzneimitteltest habe er seine Hochzeit mit der 29-Jährigen bezahlen wollen.

ler/AFP

http://www.spiegel.de/wissenschaft/mensch/0,1518,430324,00.html

Medikamenten-Tester können Krebs bekommen Sie erwartet „die schrecklichste Zukunft“ Von Sarah Lang Im Frühling dieses Jahr geriet das Pharmaunternehmen TeGenero in die negativen Schlagzeilen, weil bei einem Medikamententest in England mehrere Probanden starke Nebenwirkungen erlitten hatte. Zwei der Männer schwebten sogar in Lebensgefahr. Das Unternehmen hat inzwischen Insolvenz angemeldet, doch für die Teilnehmer sind die Nachwirkungen noch lange nicht zu Ende. Bei einem der Tester wurde nun Krebs in einem frühen Stadium festgestellt.

Die Tests mit dem Wirkstoff TNG 1412 fanden im März diesen Jahres im Northwick Park Krankenhaus im Nordwesten Londons statt. Bei sechs Männer, die für ihre Teilnahme jeweils 2.000 Pfund bekommen hatten, traten starke Nebenwirkungen auf, nachdem ihnen der Wirkstoff verabreicht worden war. Sie brachen unter Schmerzen zusammen, litten unter Multi-Organversagen, hatten starke Schwellungen im Kopfbereich und teilweise starben Finger und Zehen ab. Zwei der Männer schwebten nach den Versuchen lange Zeit in Lebensgefahr, einer ist erst vor wenigen Wochen aus dem Krankenhaus entlassen worden. Die Tests mit dem Wirkstoff, der eigentlich gegen chronische Entzündungen und Leukämie an der Universität Würzburg für das deutsche Pharmaunternehmen TeGenero entwickelt worden war, wurden in England von der klinischen Forschungsorganisation Parexel arrangiert und durchgeführt. Nun sind bei einem der Probanden, ein junger Mann in den 20ern, die malignen Lymphome aufgetreten, ein aggressiver Krebs im lymphatischen System. Zu dem lymphatischen System gehören die Lymphknoten, die Mandeln, die Milz und das Knochenmark, es können aber auch andere Organe betroffen sein. Entdeckt wurde der Krebs im frühen Stadium, während Untersuchungen, die an mehreren Männern für die Schadensersatzklagen durchgeführt wurden. Professor Richard Powell, der vier der Männer in Nottingham untersucht hat, meinte, daß der junge Mann auch Multiple Sklerose und chronischen Arthritis bekommen könnte. Ein weiterer Mann, der an den Untersuchungen teilgenommen hatte, ist, nach Meinung des Arztes nun ebenfalls stark für Krebs anfällig und zudem auch gefährdet Autoimmunerkrankungen zu erleiden. Bei diesen Erkrankungen erkennt das Immunsystem eigenes Körpergewebe als Fremdkörper an und bekämpft dieses, wodurch es zu schweren Entzündungsreaktionen und Organschäden kommt. Martyn Day, Anwalt von vier der Männer sprach von der „schrecklichsten Zukunft“, die seine Mandanten jetzt erwartet. „Die Realität ist, daß sie den schrecklichsten Zukunftserwartungen mit den schlimmsten Krebsereignissen in der Geschichte gegenüber stehen werden, die Erwartung ernster Krankheiten, die aller aller schlimmste Zeit“ betonte Day. Nav Modi, gerade 24 Jahre alt und nun eventuell für ein Leben lang krank sagte: „Niemand von uns ist sich über die Zukunft sicher. Wir könnten alle in sechs Monaten tot sein.“ Weiter meinte Modi verzweifelt, er wisse nie was am nächsten Tag geschehen wird, „jedes Mal wenn ich ins Bett gehe fühle ich, daß ich nicht in der Lage sein werde die Sonne morgen zu sehen.“ Das Unternehmen Parexel wurde inzwischen auch von der regulierenden Autorität für medizinische und gesundheitspflegende Produkte (Medicines and Healthcare products Regulatory Authority - MHRA) beschuldigt, sich nicht an alle Regeln bei dem skandalösen Medikamententest gehalten zu haben. Die MHRA hatte außerdem herausgefunden, daß kein gültiger Vertrag zwischen TeGenero und Parexel während den Tests vorhanden war. Der deutsche Konzern TeGenero hatte bereits Anfang Juli Insolvenz angemeldet. Für die Firma, so Sprecher Thomas Henke, seien die Tests vernichtend gewesen. Da der Wirkstoff das wichtigste Produkt des Unternehmens war, hatten die Geldgeber nach dem Skandal den Geldfluß eingestellt. Da auch keine anderen Geldquellen aufzutreiben waren mußte die Würzburger Firma ihre Pleite bekannt geben. Von Unternehmensseite wurde jedoch während des gesamten Skandals immer wieder beteuert, daß die Reaktionen der Probanden „völlig überraschend“ aufgetreten seien und mit keinster Weise mit den Untersuchungsergebnissen aus dem Labor übereinstimmte. Die Aufsichtsbehörden kamen letztendlich auch zu dem Schluß, daß TeGenero keine Nachläßigkeiten vorgeworfen werden können.

http://www.rbi-aktuell.de/cms/...p;lang=1&idcat=17&idart=8929